Phase-2-Studie zur BTKi-Rituximab-Induktion mit anschließender Glofitamab-Konsolidierung bei Hochrisiko-MCL-Patienten ohne Vorbehandlung - WINDOW-4-Studie

Einschlusskriterien

Teilnehmer müssen die folgenden Kriterien für den Studieneintritt erfüllen:

1. Bestätigte Diagnose von Mantelzell-Lymphom durch Hämatopathologie. MCL sollte CD20-Positivität aufweisen (durch Durchflusszytometrie oder Immunhistochemie in Gewebe oder Knochenmark) mit Vorliegen der Chromosomentranslokation t(11;14)(q13;q32) und/oder Überexpression von Cyclin D1 in der Gewebebiopsie. Cyclin D-negative MCL sind nach Rücksprache mit dem Studienleiter erlaubt.
2. Teilnehmer sollten eine Lebenserwartung von ≥ 12 Wochen haben.
3. Neu diagnostizierte, unbehandelte, hochriskante Teilnehmer ohne vorherige Therapie für MCL und die für BTKi-R- und Glofitamab-Therapie geeignet sind.
4. Hochrisiko-MCL (blastoid/pleomorphe Histologie, hoher Ki-67 (≥50%), TP53/NOTCH1/2, NSD2, UBR5, TRAF2, SP140, SMARCA4, KMT2D, BIRC3 mutiert oder eine dieser Mutationen oder mehr als 2 Mutationen mit Hinweisen auf prognostische Auswirkung, komplexer Karyotyp und/oder voluminöse nodale Erkrankung ≥ 5 cm oder Milz ≥ 20 cm, FISH-positiv für TP53 oder MYC aus beteiligten Geweben oder TP53- und MYC-positive Intensität in Lymphomzellen in beteiligten Geweben (positiv nach hämatopathologischen Kriterien am MDACC), hoher MIPI-Score (mit/ohne Ki-67%). Vorhandensein eines oder aller dieser Merkmale würde als Hochrisiko gelten, muss aber vom Studienleiter überprüft und genehmigt werden.

6. Teilnehmer, die bereit und in der Lage sind, an allen erforderlichen Untersuchungen und Verfahren in diesem Studienprotokoll teilzunehmen, einschließlich des problemlosen Schluckens von Kapseln und Tabletten.

7. Verstehen und freiwillig Unterschreiben eines von der Ethikkommission genehmigten Einwilligungsformulars. 8. Alter ≥ 18 Jahre zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einwilligungserklärung. 9. Bidimensionale messbare Erkrankung nach den Cheson-Kriterien 2014 (Messbare Erkrankung durch PET-CT oder CT (wenn PET-CT nicht genehmigt und Studienleiter zustimmt) definiert als mindestens 1 Läsion, die in einer Dimension ≥ 1,5 cm misst.) und/oder ausschließlich Milzbeteiligung (≥20 cm). Leukämische Phase MCL ist ohne voluminöse messbare Erkrankung erlaubt, wenn sie nach Rücksprache mit dem Studienleiter andere Hochrisikomerkmale aufweist. Diese Teilnehmer sind erlaubt, wenn sie andere Hochrisikomerkmale erfüllen, bestimmt durch den Studienleiter.

10. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance-Status von 1 oder weniger. 11. Teilnehmer mit vorbestehenden gut kontrollierten kardiovaskulären Begleiterkrankungen – Teilnehmer mit Antikoagulantien (außer Warfarin und Vitamin-K-Antagonisten), Thrombozytenaggregationshemmern, Antihypertensiva, vorheriger Ablation, Antiarrhythmika, vorherigen Arrhythmien, Basis-EKG-Anomalien und kardiologischer Freigabe sind erlaubt. Auswurffraktion ≥50% und kardiologische Bewertung sind erforderlich. (Echokardiographie und EKG und kardiologische Konsultation innerhalb von 2 Monaten vor C1D1 sind erlaubt).

12. Absolute Neutrophilenzahl (ANC) > 1.000/mm³ und Thrombozytenzahl >100.000/mm³ (Teilnehmer mit >50% Knochenmarks- oder Milzinfiltration durch MCL sind geeignet, wenn ihr ANC ≥ 500/mm³ [Wachstumsfaktoren erlaubt] oder ihr Thrombozytenspiegel gleich oder ≥ 30.000/mm³ ist (Transfusionen erlaubt). Diese Teilnehmer sollten mit dem Studienleiter für endgültige Genehmigung besprochen werden). Hämoglobin > 8,0 g/dL (> 80 g/L), ununterstützt für 2 Tage vor der ersten Behandlung (sofern nicht auf die Grunderkrankung zurückzuführen, wie vom Studienleiter bestimmt) 13. Serumbilirubin <1,5 mg/dl, AST (SGOT) und ALT (SGPT) < 2,5-fache obere Normgrenze oder < 5-fache obere Normgrenze bei Lebermetastasen. Morbus Gilbert ist erlaubt.

14. Kreatinin-Clearance. ≥30 ml/min (nach 2021 Chronic Kidney Disease Epidemiology (CKD-EPI) Kreatinin-Formel oder 2021 CKD-EPI Kreatinin-Cystatin-C-Formel, ANHANG VI I) 15. Kontrazeption bei weiblichen Teilnehmern mit Kinderwunschpotenzial – weibliche Teilnehmer müssen während der Behandlungsperiode und für mindestens 6 Monate nach Vorbehandlung mit Obinutuzumab, 2 Monate nach der letzten Dosis Glofitamab und 2 Monate nach der letzten Dosis Tocilizumab (falls zutreffend), je nachdem was länger ist, enthaltsam bleiben oder Verhütungsmethoden mit einer Versagerrate von < 1% pro Jahr anwenden. Frauen müssen in derselben Periode auf die Eizellenspende verzichten.

16. Eine weibliche Teilnehmerin gilt als mit Kinderwunschpotenzial, wenn sie postmenarchal ist, keinen postmenopausalen Zustand erreicht hat (≥12 kontinuierliche Monate Amenorrhoe ohne andere identifizierte Ursache als Menopause) und nicht dauerhaft unfruchtbar durch Operation (z.B. Entfernung der Eierstöcke, Eileiter und/oder Gebärmutter) oder andere Ursachen laut Prüfarzt ist (z.B. Müller-Agenesie). Nach dieser Definition gilt eine weibliche Teilnehmerin mit Tubenligatur als mit Kinderwunschpotenzial. Die Definition von Kinderwunschpotenzial kann an lokale Richtlinien oder Vorschriften angepasst werden.

17. Beispiele für Verhütungsmethoden mit einer Versagerrate von < 1% pro Jahr sind beidseitige Tubenligatur bei Frauen mit Kinderwunschpotenzial, männliche Sterilisation, hormonelle Kontrazeptiva, die den Eisprung hemmen, hormonfreisetzende Intrauterinpessare und Kupfer-Intrauterinpessare.

18. Hormonelle Verhütungsmethoden sollten auch durch eine Barrieremethode ergänzt werden.

19. Die Zuverlässigkeit sexueller Enthaltsamkeit sollte in Bezug auf die Dauer der klinischen Studie und den bevorzugten und üblichen Lebensstil des Einzelnen bewertet werden. Periodische Enthaltsamkeit (z.B. Kalender-, Ovulations-, symptothermale oder Postovulationsmethoden) und Coitus interruptus sind keine angemessenen Verhütungsmethoden. Wenn nach lokalen Richtlinien oder Vorschriften erforderlich, werden lokal anerkannte angemessene Verhütungsmethoden und Informationen zur Zuverlässigkeit der Enthaltsamkeit im lokalen Einwilligungsformular beschrieben.

20. Kontrazeption für männliche Teilnehmer: Vereinbarung, enthaltsam zu bleiben (Verzicht auf heterosexuellen Geschlechtsverkehr) oder Verhütungsmethoden zu verwenden, und Vereinbarung, auf Samenspende zu verzichten, wie unten definiert: 21. Mit einer weiblichen Partnerin mit Kinderwunschpotenzial oder schwangeren Partnerinnen müssen männliche Teilnehmer während der Behandlungsperiode und für mindestens 6 Monate nach Vorbehandlung mit Obinutuzumab, 2 Monate nach der letzten Dosis Glofitamab oder 2 Monate nach der letzten Dosis Tocilizumab (falls zutreffend), je nachdem was länger ist, enthaltsam bleiben oder ein Kondom plus eine zusätzliche Verhütungsmethode verwenden, die zusammen eine Versagerrate von < 1% pro Jahr ergeben. Männliche Teilnehmer müssen in derselben Periode auf Samenspende verzichten.

22. Die Zuverlässigkeit sexueller Enthaltsamkeit sollte in Bezug auf die Dauer der klinischen Studie und den bevorzugten und üblichen Lebensstil des Einzelnen bewertet werden. Periodische Enthaltsamkeit (z.B. Kalender-, Ovulations-, symptothermale oder Postovulationsmethoden) und Coitus interruptus sind keine angemessenen Verhütungsmethoden. Wenn nach lokalen Richtlinien oder Vorschriften erforderlich, werden lokal anerkannte angemessene Verhütungsmethoden und Informationen zur Zuverlässigkeit der Enthaltsamkeit im lokalen Einwilligungsformular beschrieben. ..

a. Frauen müssen zustimmen, während der Studienteilnahme und für mindestens 12 Monate nach Absetzen von Glofitamab auf das Stillen zu verzichten. Frauen mit Kinderwunschpotenzial (WOCBP) müssen einen negativen Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest haben. WOCBP und Männer müssen hochwirksame Methoden der Geburtenkontrolle verwenden wollen. Frauen mit Kinderwunschpotenzial (WOCBP), die sexuell aktiv sind, müssen während der Behandlung und 1 Woche nach der letzten Dosis Acalabrutinib hochwirksame Verhütungsmethoden verwenden b. Frauen mit Kinderwunschpotenzial (FCBP§) müssen: i. Einen negativen Schwangerschaftstest via Serum in manchen Fällen Urin (wie klinisch indiziert) eine Woche oder unmittelbar vor Beginn der Studientherapie haben. Sie müssen laufenden Schwangerschaftstests während der Studie, vor Tag 1 jedes Zyklus und nach Ende der Studientherapie zustimmen. Dies gilt auch, wenn die Probandin wahre Enthaltsamkeit* von heterosexuellem Kontakt praktiziert.

ii. Keine sexuelle Aktivität für die gesamte Dauer der Studie und der Arzneimittel-Auswaschperiode zu betreiben, ist eine akzeptable Praxis. Andernfalls muss sie hochwirksame Kontrazeption verwenden und einhalten können.

c. Männliche Probanden müssen: i. Ein männlicher Proband, der sexuell aktiv mit einer Frau mit Reproduktionspotenzial ist, wird auch empfohlen, eine Barrieremethode der Geburtenkontrolle zu verwenden, z.B. Kondom mit spermizidem Schaum/Gel/Film/Creme/Suppositorium oder Partnerin mit Okklusivpessar (Diaphragma oder Zervix-/Scheidenkappe) mit spermizidem Schaum/Gel/Film/Creme/Suppositorium (einschließlich Dosisunterbrechungen), selbst wenn sie eine erfolgreiche Vasektomie hatten, vom Zeitpunkt der Einwilligungserklärung und für mindestens 2 Monate nach der letzten Dosis Glofitamab, 6 Monate nach Behandlung mit Obinutuzumab oder 2 Monate nach der letzten Dosis Tocilizumab (falls zutreffend), je nachdem was länger ist. Für männliche Teilnehmer mit einer schwangeren oder nicht-schwangeren WOCBP-Partnerin sollte Barrierenkontrazeption während der Behandlung und für 1 Woche nach der letzten Dosis Acalabrutinib, 180 Tage nach der letzten Dosis Rituximab, 2 Monate nach der letzten Dosis Glofitamab, 6 Monate nach der letzten Dosis Obinutuzumab, 2 Monate nach der letzten Dosis Tocilizumab (falls zutreffend), je nachdem was länger ist, verwendet werden, selbst wenn sie eine erfolgreiche Vasektomie hatten.) d. Teilnehmer müssen bereit und in der Lage sein, sich an protokollbedingte Hospitalisierung bei Verabreichung der ersten Dosis Glofitamab zu halten. e. f. Vollständige metabolische Remission nach Lugano-Kriterien[35] erreicht haben, um zu Teil 2 für Glofitamab-Konsolidierung zu gehen g. Performance-Status ≤1 auf der ECOG-Skala h. Alle Probanden müssen i. Zustimmen, während der Studientherapie, während Dosisunterbrechungen und für mindestens 12 Monate nach der letzten Dosis der Studientherapie auf Blutspende zu verzichten.

Ausschlusskriterien Radiologisch bestätigte rezidivierte/refraktäre Erkrankung.

1. Isolierte Knochenmarks- oder ausschließlich GI-Erkrankung MCL-Teilnehmer und/oder Fehlen jeder messbaren Erkrankung, außer wenn Teilnehmer leukämische Phase MCL mit Hochrisikomerkmalen haben.
2. Schwangere oder stillende Frauen.
3. Teilnehmer, die primär refraktär auf BTKi-R sind (Kein Ansprechen/Progress innerhalb der ersten 3 Monate von BTKi-R)
4. Jedes Prüfpräparat innerhalb von 30 Tagen oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem was kürzer ist) vor der ersten Dosis des Studienpräparats erhalten.
5. Aktuelle lebensbedrohliche Erkrankung, medizinischer Zustand oder Organsystemdysfunktion, die nach Meinung des Prüfarztes die Sicherheit des Probanden gefährden oder die Studie gefährden könnte.
6. Bekannte HIV-Infektion.
7. Bekannte Vorgeschichte von hämophagozytischer Lymphohistiozytose (HLH)
8. Bekannte oder vermutete chronisch aktive Epstein-Barr-Virus-Infektion (Freigabe durch Infektiologie erforderlich, um diese Teilnehmer zuzulassen)
9. Positiver SARS-CoV-2-Test innerhalb von 7 Tagen vor Einschluss. Schnelltest-Ergebnis ist auch akzeptabel.
10. Teilnehmer, die nicht die oben in den Einschlusskriterien angegebenen Hochrisikomerkmale erfüllen.
11. Hepatitis B oder C serologischer Status: Probanden, die Hepatitis-B-Core-Antikörper (anti-HBc) positiv und Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg) negativ sind, benötigen ein negatives Polymerase-Kettenreaktion (PCR)-Ergebnis und müssen bereit sein, während der Studie DNA-PCR-Tests durchführen zu lassen, um geeignet zu sein. Diejenigen, die HBsAg-positiv oder Hepatitis-B-PCR-positiv sind, werden ausgeschlossen (sofern nicht von Hepatologie und Infektiologie nach Rücksprache mit Studienleiter freigegeben). Probanden, die Hepatitis-C-Antikörper-positiv sind, benötigen ein negatives PCR-Ergebnis, um geeignet zu sein. Diejenigen, die Hepatitis-C-PCR-positiv sind, werden ausgeschlossen.
12. Vorherige Malignität (oder andere Malignität, die aktive Behandlung erfordert), außer adäquat behandeltem Basalzell- oder Plattenepithelkarzinom der Haut, in-situ-Zervixkarzinom, in-situ-Prostatakarzinom, in-situ-Melanom (> 5 mm Ränder) oder anderem Krebs, von dem der Proband ≥ 3 Jahre krankheitsfrei ist oder der das Überleben nicht auf < 3 Jahre begrenzt oder nicht unter aktiver systemischer Chemotherapie.
13. Zentralnervensystem-Beteiligung bei Mantelzell-Lymphom oder vermutete oder bestätigte progressive multifokale Leukenzephalopathie (PML). Magnetresonanztomographie (MRT) des Gehirns, falls durchgeführt, mit Nachweis von ZNS-Lymphom oder Lumbalpunktion mit Durchflusszytometrie, falls durchgeführt, mit Liquorbeteiligung.
14. Vorgeschichte oder Vorliegen unkontrollierter ZNS-Störung, wie Anfallsleiden, zerebrovaskuläre Ischämie/Blutung, Demenz, Kleinhirnerkrankung, Hirnödem, posteriores reversibles Enzephalopathiesyndrom oder jede Autoimmunerkrankung mit ZNS-Beteiligung.
15. Aktive Blutung, Vorgeschichte von Blutungsneigung (wie Hämophilie oder Von-Willebrand-Krankheit), Jede Vorgeschichte von intrakranieller Blutung oder Schlaganfall innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis des Studienpräparats.
16. Unkontrollierte AIHA (autoimmunhämolytische Anämie) oder ITP (idiopathische thrombozytopenische Purpura).
17. Malabsorptionssyndrom, Erkrankung, die gastrointestinale Funktion klinisch signifikant beeinträchtigt, oder Resektion von Magen oder Dünndarm oder aktive Colitis ulcerosa, symptomatische entzündliche Darmerkrankung, oder partielle oder komplette Darmobstruktion, oder jede andere gastrointestinale Erkrankung, die die Absorption und Metabolisierung von BTKi beeinträchtigen könnte. Diese Teilnehmer können nach Diskussion, Freigabe durch GI-Team und Rücksprache mit Studienleiter erlaubt sein.
18. Vorhandensein eines klinisch signifikanten gastrointestinalen Ulkus, diagnostiziert durch Endoskopie innerhalb von 3 Monaten vor der ersten Dosis des Studienpräparats.
19. Erfordert Antikoagulation mit Warfarin oder äquivalentem Vitamin-K-Antagonisten, aktive Behandlung für Lungenembolie (PE)/tiefe Venenthrombose (DVT) und Personen mit mechanischen Herzklappen. Diese Teilnehmer können nach Überprüfung durch benigne Hämatologie und Studienleiter erlaubt sein.
20. Begleitende Anwendung von Kortikosteroiden > 20 mg Prednison oder Äquivalent pro Tag länger als 2 Wochen.
21. Primärer Immundefekt, der klinisch aktiv ist
22. Vorgeschichte von bestätigter Autoimmunerkrankung (z.B. Morbus Crohn, rheumatoide Arthritis, systemischer Lupus) mit Endorganschaden oder erfordert systemische Immunsuppression/systemische krankheitsmodifizierende Medikamente innerhalb der letzten 2 Jahre. Rheumatologische Freigabe und Genehmigung durch Studienleiter ist für Patienten mit früherer Autoimmunerkrankung erforderlich.
23. Die Verwendung von starken CYP3A-Inhibitoren innerhalb von 1 Woche oder starken CYP3A-Induktoren innerhalb von 3 Wochen vor der ersten Dosis des Studienpräparats ist verboten.
24. Erfordert Behandlung mit starken CYP3A-Inhibitoren oder Induktoren.
25. Klinisch signifikante kardiovaskuläre Erkrankung wie unkontrollierte oder symptomatische Arrhythmien, kongestive Herzinsuffizienz oder Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten vor Screening, oder jede Klasse 3 (moderate) oder Klasse 4 (schwere) Herzerkrankung gemäß New York Heart Association (NYHA) Funktionsklassifikation. Probanden mit kontrollierter, asymptomatischer Herzinsuffizienz während des Screenings können in die Studie aufgenommen werden und/oder eine der folgenden kardialen Erkrankungen, sofern nicht von Kardiologie und Studienleiter freigegeben:
26. NYHA Klasse III und IV Herzinsuffizienz,
27. Aktive/symptomatische koronare Herzkrankheit,
28. Myokardinfarkt in den vorangegangenen 6 Monaten,
29. Signifikante Leitungsanomalien, einschließlich aber nicht beschränkt auf:
30. Linksschenkelblock,
31. AV-Block 2. Grades Typ II,
32. AV-Block 3. Grades,
33. QT-Verlängerung (QTc > 500 ms),
34. Sick-Sinus-Syndrom,
35. Ventrikuläre Tachykardie,
36. Symptomatische Bradykardie (Herzfrequenz < 50 bpm),
37. Persistierende und unkontrollierte Vorhofflimmern.
38. Unkontrollierte Hypertonie
39. Unkontrollierte Hypotonie
40. Schwindel und Synkope,
41. Akute Infektion, die systemische antiinfektive Behandlung systemische Antibiotika, Virostatika oder Antimykotika erfordert, oder einschließlich Probanden mit positivem Cytomegalievirus [CMV] DNA Polymerase-Kettenreaktion [PCR] innerhalb von 14 Tagen vor Therapiebeginn. Teilnehmer, die aktive unkontrollierte Infektion unter BTKi-R allein aufweisen, werden nicht ausgeschlossen, würden aber auf adäquate Infektionskontrolle warten und dann CAR T erhalten, solange sie Krankheitsnachweis haben.
42. Geimpft mit lebenden, abgeschwächten Impfstoffen innerhalb von 6 Wochen vor der ersten Dosis des Studienpräparats.
43. Jede andere schwerwiegende medizinische Erkrankung einschließlich, aber nicht beschränkt auf klinisch signifikant unkontrollierten Diabetes mellitus, COPD, Nierenversagen, psychiatrische Erkrankung oder soziale Umstände, die nach Meinung des Prüfarztes den Teilnehmer einem inakzeptablen Risiko aussetzen und den Teilnehmer daran hindern würden, das Einwilligungsformular zu unterschreiben oder Studienverfahren einzuhalten.
44. Bekannte Vorgeschichte von Überempfindlichkeit oder Anaphylaxie auf Studienpräparat(e) einschließlich Wirkstoff oder Hilfsstoffkomponenten.

6. Gleichzeitige Teilnahme an einer anderen therapeutischen klinischen Studie. 47. Unfähig, orale Medikation zu schlucken oder hat klinisch signifikante gastrointestinale Erkrankung, die die Absorption oraler Medikation einschränken würde.

48. . 49. Größerer chirurgischer Eingriff innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis des Studienpräparats. Hinweis: Wenn ein Proband einen größeren chirurgischen Eingriff hatte, muss er sich ausreichend von Toxizität und/oder Komplikationen des Eingriffs erholt haben, bevor die erste Dosis des Studienpräparats verabreicht wird.

50. Teilnehmer mit inaktiver Hepatitis-B-Infektion müssen Hepatitis-B-Reaktivierungsprophylaxe einhalten, sofern nicht kontraindiziert. Hepatitis B oder C serologischer Status: Probanden, die Hepatitis-B-Core-Antikörper (antiHBc) positiv und Oberflächenantigen-negativ sind, benötigen ein negatives Polymerase-Kettenreaktion (PCR)-Ergebnis. Diejenigen, die Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HbsAg)-positiv oder Hepatitis-B-PCR-positiv sind, werden ausgeschlossen. Probanden, die Hepatitis-C-Antikörper-positiv sind, benötigen ein negatives PCR-Ergebnis. Diejenigen, die Hepatitis-C-PCR-positiv sind, werden ausgeschlossen. Probanden mit Vorgeschichte von Hepatitis C, die antivirale Behandlung erhielten, sind geeignet, solange PCR negativ ist.

1. Vorgeschichte von schweren allergischen oder anaphylaktischen Reaktionen oder Unverträglichkeit gegenüber anti-CD20 monoklonaler Antikörpertherapie oder jedem bispezifischen Antikörper.
2. Vorgeschichte von Immundefizienz (außer Hypogammaglobulinämie) oder gleichzeitiger systemischer Immunsuppressiva-Therapie (z.B. Ciclosporin, Tacrolimus etc., oder chronische Verabreichung Glukokortikoid-Äquivalent von >10 mg/Tag Prednison) innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis des Studienpräparats, mit Ausnahme von Steroiden für IV-Kontrastmittelallergie. Zusätzlich ist die Verwendung von inhalierten, topischen, intranasalen Kortikosteroiden oder lokaler Steroidinjektion (z.B. intraartikulär) erlaubt.