Fase 2-studie av BTKi-rituximab-induksjon etterfulgt av glofitamab-konsolidering hos høyrisikopasienter med ubehandlet MCL - WINDOW-4-studien

Kvalifiseringskriterier

Deltakere må oppfylle følgende kriterier for studiedeltakelse:

1. Bekreftet diagnose av mantelcellelymfom ved hematopatologi. MCL bør ha CD20-positivitet (ved flow eller IHC i vev eller i beinmarg) med tilstedeværelse av kromosomtranslokasjon t(11;14), (q13;q32) og/eller overuttrykk av syklin D1 i vevsbiopsi. Syklin D-negativ MCL er tillatt etter diskusjon med studie-PI.
2. Deltakere bør ha en forventet levetid ≥ 12 uker.
3. Nydiagnostisert, ubehandlet, høyrisikodeltaker uten tidligere behandling for MCL og som er kvalifisert til å motta BTKi-R og glofitamab-terapi.
4. Høyrisiko MCL (blastoid/pleomorf histologi, høy Ki-67 (≥50%), TP53/NOTCH1/2, NSD2, UBR5, TRAF2, SP140, SMARCA4, KMT2D, BIRC3 mutert eller noen av disse mutasjonene eller mer enn 2 mutasjoner med noe bevis for prognostisk påvirkning, kompleks karyotype og/eller bulknodulær sykdom ≥ 5 cm eller milt ≥ 20 cm, FISH-positiv for TP53 eller MYC fra involverte vev eller TP53 og MYC-positiv intensitet i lymfomceller i involverte vev (positiv ved hem-path-kriterier ved MDACC), høyrisiko MIPI-score (med/uten Ki-67%). Tilstedeværelse av noen eller alle disse egenskapene vil kvalifisere som høyrisiko, men må gjennomgås og godkjennes av studie-PI.

6. Deltakere som er villige og i stand til å delta i alle nødvendige evalueringer og prosedyrer i denne studieprotokollen, inkludert å svelge kapsler og tabletter uten vanskeligheter.

7. Forstå og frivillig signere et IRB-godkjent informert samtykkeskjema. 8. Alder ≥ 18 år på tidspunktet for signering av informert samtykke. 9. Todimensjonal målbart sykdomsutbredelse ved bruk av 2014 Cheson-kriterier (Målbart sykdomsutbredelse ved PET-CT-skanning eller CT-skanning (hvis PET-CT ikke er godkjent og studie-PI godkjenner) definert som minst 1 lesjon som måler ≥ 1,5 cm i enkeltdimensjon.) og/eller kun miltinvolvering (≥20 cm). Leukemisk fase MCL er tillatt uten bulkmålbart sykdomsutbredelse hvis de har andre høyrisikoegenskaper etter diskusjon med studie-PI. Disse deltakerne er tillatt hvis de oppfyller andre høyrisikoegenskaper, bestemt av studie-PI.

10. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus på 1 eller lavere. 11. Deltakere med forhåndseksisterende velkontrollerte kardiovaskulære komorbiditeter – deltakere på antikoagulantia (unntatt warfarin og vitamin K-antagonister), antiplatelet, antihypertensiv, tidligere ablasjon, antiarytmi, tidligere arytmier, basislinje EKG-abnormaliteter og kardiologisk godkjenning er tillatt. Eksjeksjonsfraksjon ≥50% og kardiologisk evaluering er nødvendig. (Ekkokardiografi og EKG og kardiologisk konsultasjon innen 2 måneder før C1D1 er tillatt).

12. Et absolutt nøytrofilantall (ANC) > 1 000/mm³ og trombocyttantall >100 000/mm³ (Deltakere som har >50 % beinmargs- eller miltinvolvering av MCL er kvalifisert hvis deres ANC er ≥ 500/mm³ [vekstfaktor tillatt] eller deres trombocyttnivå er lik eller ≥ enn 30 000/mm³ (transfusjoner tillatt) Disse deltakerne bør diskuteres med studie-PI for endelig godkjenning). Hemoglobin > 8,0 g/dL (> 80 g/L), uten støtte i 2 dager før første behandling (med mindre tilskrevet underliggende sykdom som bestemt av studie-PI) 13. Serum-bilirubin <1,5 mg/dl, AST (SGOT) og ALT (SGPT) < 2,5 x øvre normalgrense eller < 5 x øvre normalgrense hvis levernetastaser er til stede. Gilberts sykdom er tillatt.

14. Kreatininklarering. ≥30 mL/min (ved 2021 kronisk nyresykdom epidemiologi (CKD-EPI) kreatininligning eller 2021 CKD-EPI kreatinin-cystatin C-ligning., VEDLEGG VI I) 15. Prevension hos kvinnelige deltakere med barnepotensial – kvinnelige deltakere må forbli avholdende eller bruke prevensionsmetoder med en sviktprosent på < 1 % per år under behandlingsperioden og i minst 6 måneder etter forbehandling med obinutuzumab, 2 måneder etter siste dose glofitamab og 2 måneder etter siste dose tocilizumab (hvis aktuelt), avhengig av hva som er lengst. Kvinner må avstå fra å donere egg i samme periode.

16. En kvinnelig deltaker anses å ha barnepotensial hvis hun er postmenarkal, ikke har nådd en postmenopausal tilstand (≥12 kontinuerlige måneder med amenoré uten identifisert annen årsak enn menopause), og ikke er permanent infertile på grunn av kirurgi (dvs. fjerning av eggstokk, eggleder og/eller livmor) eller annen årsak som bestemt av forskeren (f.eks. Müller-agense). Per denne definisjonen anses en kvinnelig deltaker med tubaligatur å ha barnepotensial. Definisjonen av barnepotensial kan tilpasses for å samsvare med lokale retningslinjer eller forskrifter.

17. Eksempler på prevensionsmetoder med en sviktprosent på < 1 % per år inkluderer bilateral tubaligatur hos kvinner med barnepotensial, mannlig sterilisering, hormonelle prevensionsmidler som hemmer eggløsning, hormonfrigjørende spiralsystemer og kobberspiraler.

18. Hormonelle prevensionsmetoder anbefales også supplert med en barriere-metode.

19. Påliteligheten til seksuell avholdenhet bør evalueres i forhold til varigheten av den kliniske studien og individets foretrukne og vanlige livsstil. Periodisk avholdenhet (f.eks. kalender-, eggløsnings-, symptotermisk- eller postovulasjonsmetoder) og uttrekking er ikke tilstrekkelige prevensionsmetoder. Hvis påkrevd per lokale retningslinjer eller forskrifter, vil lokalt anerkjente tilstrekkelige prevensionsmetoder og informasjon om påliteligheten til avholdenhet beskrives i det lokale informerte samtykkeskjemaet.

20. Prevension for mannlige deltakere: avtale om å forbli avholdende (avstå fra heteroseksuell samleie) eller bruke prevensionsmetoder, og avtale om å avstå fra å donere sperm, som definert nedenfor: 21. Med en kvinnelig partner med barnepotensial eller gravide kvinnelige partnere, må mannlige deltakere forbli avholdende eller bruke kondom pluss en ekstra prevensionsmetode som sammen resulterer i en sviktprosent på < 1 % per år under behandlingsperioden og i minst 6 måneder etter forbehandling med obinutuzumab, 2 måneder etter siste dose glofitamab eller 2 måneder etter siste dose tocilizumab (hvis aktuelt), avhengig av hva som er lengst. Mannlige deltakere må avstå fra å donere sperm i samme periode.

22. Påliteligheten til seksuell avholdenhet bør evalueres i forhold til varigheten av den kliniske studien og individets foretrukne og vanlige livsstil. Periodisk avholdenhet (f.eks. kalender-, eggløsnings-, symptotermisk- eller postovulasjonsmetoder) og uttrekking er ikke tilstrekkelige prevensionsmetoder. Hvis påkrevd per lokale retningslinjer eller forskrifter, vil lokalt anerkjente tilstrekkelige prevensionsmetoder og informasjon om påliteligheten til avholdenhet beskrives i det lokale informerte samtykkeskjemaet. ..

a. Kvinner må samtykke til å avstå fra amming under studiedeltakelse og i minst 12 måneder etter glofitamab-avbrudd. Kvinner med barnepotensial (WOCBP) må ha en negativ serum- eller urinsvangerskapstest. WOCBP og menn må være villige til å bruke svært effektive prevensionsmetoder. Kvinner med barnepotensial (WOCBP) som er seksuelt aktive må bruke svært effektive prevensionsmetoder under behandling og 1 uke etter siste dose acalabrutinib b. Kvinner med barnepotensial (FCBP§) må: i. Ha en negativ svangerskapstest via serum i noen tilfeller urin (som klinisk indikert) en uke eller umiddelbart før start av studieterapi. Hun må samtykke til løpende svangerskapstesting i løpet av studien, før dag 1 i hver syklus, og etter slutten av studieterapi. Dette gjelder selv om forsøkspersonen praktiserer ekte avholdenhet* fra heteroseksuell kontakt.

ii. Å ikke delta i seksuell aktivitet for den totale varigheten av forsøket og legemiddelutvaskingsperioden er en akseptabel praksis. Ellers må hun samtykke til å bruke, og være i stand til å følge svært effektiv prevension.

c. Mannlige forsøkspersoner må: i. En mannlig forsøksperson som er seksuelt aktiv med en kvinne med reproduktivt potensial anbefales også å bruke en barriere-metode for prevension, f.eks. enten kondom med spermiedrepende skum/gel/film/krem/suppositorium eller partner med okklusiv hette (diafragma eller livmorhals-/hvelvhetter) med spermiedrepende skum/gel/film/krem/suppositorium (inkludert doseavbrudd), selv om de har gjennomgått en vellykket vasektomi, fra tidspunktet for signering av samtykke og i minst 2 måneder etter siste dose glofitamab, 6 måneder etter behandling med obinutuzumab, eller 2 måneder etter siste dose tocilizumab (hvis aktuelt), avhengig av hva som er lengst. For mannlige deltakere med en gravid eller ikke-gravid WOCBP-partner, bør bruke barriereprevension, under behandling og i 1 uke etter siste dose acalabrutinib, 180 dager etter siste dose rituximab, 2 måneder etter siste dose glofitamab, 6 måneder etter siste dose obinutuzumab, 2 måneder etter siste dose tocilizumab (hvis aktuelt), avhengig av hva som er lengst, selv om de har hatt en vellykket vasektomi.) d. Deltaker må være villig og i stand til å følge protokoll-pålagt innleggelse ved administrering av første dose glofitamab. e. f. Har oppnådd fullstendig metabolsk respons ved Lugano-kriterier[35] for å gå til del 2 for glofitamab-konsolidering g. Ytelsesstatus ≤1 på ECOG-skalaen h. Alle forsøkspersoner må i. Samtykke til å avstå fra å donere blod mens de er på studibehandling, under doseavbrudd og i minst 12 måneder etter siste dose studibehandling.

Eksklusjonskriterier Har radiologisk bekreftet tilbakefallende/refraktær sykdom.

1. Isolert beinmargs- eller kun GI-sykdom MCL-deltakere og/eller mangel på målbart sykdomsutbredelse, med mindre deltakere har leukemisk fase MCL med høyrisikoegenskaper.
2. Gravide eller ammende kvinner.
3. Deltakere som er primært refraktære for BTKi-R (Ingen respons/progressiv sykdom innen første 3 måneder av BTKi-R)
4. Mottatt noe forsøkslegemiddel innen 30 dager eller 5 halveringstider (avhengig av hva som er kortest) før første dose studieleggemiddel.
5. Nåværende livstruende sykdom, medisinsk tilstand eller organsystemdysfunksjon som etter forskerens vurdering kan kompromittere forsøkspersonens sikkerhet eller sette studien i fare.
6. Kjent HIV-infeksjon.
7. Kjent historie med hemofagocytisk lymfohistiocytose (HLH)
8. Kjent eller mistenkt kronisk aktiv Epstein-Barr-virusinfeksjon (klarering med infeksjonsmedisin er nødvendig for å tillate disse deltakerne)
9. Positiv SARS-CoV-2-test innen 7 dager før inkludering. Rask antigentestresultat er også akseptabelt.
10. Deltakere som ikke oppfyller høyrisikoegenskaper som angitt ovenfor i inklusjon.
11. Hepatitt B eller C serologisk status: forsøkspersoner som er hepatitt B-kjernestoff (anti-HBc) positive og som er hepatitt B-overflateantigen (HBsAg) negative må ha en negativ polymerase chain reaction (PCR) og må være villige til å gjennomgå DNA-PCR-testing under studien for å være kvalifisert. De som er HBsAg-positive eller hepatitt B-PCR-positive vil bli ekskludert (med mindre godkjent av hepatologi- og ID-team etter diskusjon med studie-PI). Forsøkspersoner som er hepatitt C-stoff positive må ha et negativt PCR-resultat for å være kvalifisert. De som er hepatitt C-PCR-positive vil bli ekskludert.
12. Tidligere malignitet (eller annen malignitet som krever aktiv behandling), unntatt tilstrekkelig behandlet basalcelle- eller spinocellulært hudkreft, in situ livmorhalskreft, in situ prostatakreft, in situ melanom (> 5 mm marger) eller annen kreft som forsøkspersonen har vært sykdomsfri fra i ≥ 3 år eller som ikke vil begrense overlevelse til < 3 år eller ikke på aktiv systemisk kjemoterapi.
13. Sentralnervesysteminvolvering med mantelcellelymfom eller med mistenkt eller bekreftet progressiv multifokal leukoencefalopati (PML). Magnetisk resonansavbildning (MRI) av hjernen, hvis utført, som viser tegn på sentralnervesystem (CNS) lymfom eller lumbalpunksjon med flowcytometri, hvis utført, med CSF-involvering.
14. Historie eller tilstedeværelse av ukontrollert CNS-lidelse, som epilepsi, cerebrovaskulær iskemi/hemorragi, demens, cerebellum sykdom, cerebral ødem, posterior reversibel encefalopati syndrom, eller noen autoimmun sykdom med CNS-involvering.
15. Aktiv blødning, historie med blødningsdiatese (som hemofili eller Von-Willebrands sykdom), Enhver historie med intrakraniell blødning eller slag innen 6 måneder av første dose studieleggemiddel.
16. Ukontrollert AIHA (autoimmun hemolytisk anemi) eller ITP (idiopatisk trombocytopen purpura).
17. Malabsorpsjonssyndrom, sykdom som klinisk signifikant påvirker gastrointestinal funksjon, eller reseksjon av magesekk eller tynn-tarm eller aktiv ulcerøs kolitt, symptomatisk inflammatorisk tarmsykdom, eller delvis eller fullstendig tarmobstruksjon, eller noen annen gastrointestinal tilstand som kunne forstyrre absorpsjon og metabolisme av BTKi. Disse deltakerne kan være tillatt etter diskusjon, klarering med GI-team og diskusjon med studie-PI.
18. Tilstedeværelse av en klinisk signifikant gastrointestinal ulcer diagnostisert ved endoskopi innen 3 måneder før første dose studieleggemiddel.
19. Krever antikoagulering med warfarin eller ekvivalent vitamin K-antagonist, aktiv behandling for lungeemboli (PE)/ dyp venetrombose (DVT) og personer med mekaniske hjerteklaffer. Disse deltakerne kan være tillatt etter gjennomgang med benign hematologi og studie-PI.
20. Samtidig bruk av kortikosteroider på > 20 mg prednisonekvivalent per dag lengre enn 2 uker.
21. Primær immunsvikt som er klinisk aktiv
22. Historie med bekreftet autoimmun sykdom (f.eks. Crohns sykdom, revmatoid artritt, systemisk lupus) som resulterer i endorganskade eller krever systemisk immunsuppresjon/systemiske sykdomsmodifiserende midler innen de siste 2 årene. Revmatologisk klarering og godkjenning av studie-PI er nødvendig for pasienter med fjern historie av autoimmun sykdom.
23. Bruk av sterke CYP3A-hemmere innen 1 uke eller sterke CYP3A-indusere innen 3 uker av første dose studieleggemiddel er forbudt.
24. Krever behandling med sterke CYP3A-hemmere eller indusere.
25. Klinisk signifikant kardiovaskulær sykdom som ukontrollerte eller symptomatiske arytmier, kongestiv hjertesvikt, eller hjerteinfarkt innen 6 måneder av screening, eller noen klasse 3 (moderat) eller klasse 4 (alvorlig) hjerte sykdom som definert av New York Heart Association (NYHA) Funksjonell Klassifisering. Forsøkspersoner med kontrollert, asymptomatisk hjertesvikt under screening kan inkluderes i studien og/eller noen av følgende hjerterelaterte tilstander, med mindre godkjent av kardiologi og studie-PI:
26. NYHA Klasse III og IV hjertesvikt,
27. Aktiv/symptomatisk koronar arterie sykdom,
28. Hjerteinfarkt i foregående 6 måneder,
29. Signifikante ledningsabnormaliteter, inkludert men ikke begrenset til:
30. Venstre grenblokk,
31. 2. grad AV-blokk type II,
32. 3. grad blokk,
33. QT-forlengelse (QTc > 500 msek),
34. Sick sinus syndrom,
35. Ventrikkeltakykardi,
36. Symptomatisk bradykardi (hjertefrekvens < 50 slag/min),
37. Persistent og ukontrollert atrieflimmer.
38. Ukontrollert hypertensjon
39. Ukontrollert hypotensjon
40. Svimmelhet og synkope,
41. Akutt infeksjon som krever systemisk anti-infektiiv behandling systemiske antibiotika, antivirale midler, eller antifungale midler, eller inkludert forsøkspersoner med positiv cytomegalovirus [CMV] DNA polymerase chain reaction [PCR] innen 14 dager før start av terapi. Deltaker som viser aktiv ukontrollert infeksjon på BTKi-R alene vil ikke bli ekskludert, men vil vente på tilstrekkelig infeksjonskontroll og deretter få CAR T, så lenge de har tegn på sykdom.
42. Vaksinert med levende, attenuerte vaksiner innen 6 uker av første dose studieleggemiddel.
43. Noen annen alvorlig medisinsk tilstand inkludert, men ikke begrenset til, klinisk signifikant ukontrollert diabetes mellitus, KOLS, nyresvikt, psykisk lidelse eller sosiale omstendigheter som etter forskerens vurdering plasserer deltakeren ved uakseptabel risiko og vil hindre deltakeren fra å signere informert samtykkeskjema eller følge studiefremgangsmåter.
44. Kjent historie med overfølsomhet eller anafylaksi til studieleggemiddel(er) inkludert aktivt produkt eller hjelpestoffkomponenter.

6. Samtidig deltakelse i et annet terapeutisk klinisk forsøk. 47. Er ute av stand til å svelge noe oral legemiddel eller har klinisk signifikant gastrointestinal sykdom som ville begrense absorpsjon av oral legemiddel.

48. . 49. Større kirurgisk prosedyre innen 28 dager av første dose studieleggemiddel. Merk: Hvis en forsøksperson hadde større kirurgi, må de ha tilstrekkelig restituert fra eventuell toksisitet og/eller komplikasjoner fra inngrepet før første dose studieleggemiddel.

50. Deltakere med inaktiv hepatitt B-infeksjon må følge hepatitt B-reaktiveringsprofylakse med mindre kontraindisert. Hepatitt B eller C serologisk status: forsøkspersoner som er hepatitt B-kjernestoff (antiHBc) positive og som er overflateantigen negative må ha en negativ polymerase chain reaction (PCR). De som er hepatitt B-overflateantigen (HbsAg) positive eller hepatitt B-PCR positive vil bli ekskludert. Forsøkspersoner som er hepatitt C-stoff positive må ha et negativt PCR-resultat. De som er hepatitt C-PCR-positive vil bli ekskludert. Forsøkspersoner med en historie av Hepatitt C som mottok antiviral behandling er kvalifisert så lenge PCR er negativ.

1. Historie med alvorlig allergisk eller anafylaktisk reaksjon eller intoleranse til anti-CD20 monoklonalt antistoffterapi eller noe bispesifikt antistoff.
2. Historie med immunsvikt (unntatt hypogammaglobulinemi) eller samtidig systemisk immunsuppressiv terapi (f.eks. cyklosporin, tacrolimus, etc., eller kronisk administrering glukokortikoid ekvivalent av >10 mg/dag prednisone) innen 28 dager av første dose studieleggemiddel med unntak av steroid brukt for IV kontrastallergi. I tillegg er bruk av inhalerte, topiske, intranasale kortikosteroider eller lokal steroidinjeksjon (f.eks. intra-artikulær injeksjon) tillatt.