高リスク未治療MCL患者におけるBTKi-リツキシマブ導入療法に続くグロフィタマブ統合療法の第2相試験 - WINDOW-4試験

適格基準

参加者は、研究参加のために以下の基準を満たす必要があります：

1. 血液病理学によるマントル細胞リンパ腫の確定診断。MCLはCD20陽性（組織または骨髄におけるフローサイトメトリーまたは免疫組織化学による）であり、染色体転座t(11;14)(q13;q32)の存在および/または組織生検におけるサイクリンD1の過剰発現を有すること。サイクリンD陰性MCLは、研究責任医師との協議後に許可される。
2. 参加者の余命は12週間以上であること。
3. 新規診断、未治療、高リスクの参加者で、MCLに対する事前治療がなく、BTKi-Rおよびグロフィタマブ療法を受ける資格があること。
4. 高リスクMCL（芽球性/多形性組織像、高Ki-67（≥50%）、TP53/NOTCH1/2、NSD2、UBR5、TRAF2、SP140、SMARCA4、KMT2D、BIRC3変異、またはこれらの変異のいずれか、または予後影響を示す証拠のある2つ以上の変異、複雑核型および/または巨大リンパ節病変≥5cmまたは脾腫≥20cm、罹患組織からのTP53またはMYCのFISH陽性、または罹患組織のリンパ腫細胞におけるTP53およびMYC陽性強度（MDACCの血液病理基準による陽性）、高リスクMIPIスコア（Ki-67%の有無を問わず）。これらの特徴のいずれかまたは全ての存在は高リスクとみなされるが、研究責任医師による審査と承認が必要である。

6. 本試験プロトコルに基づく全ての必要な評価および手順（カプセルや錠剤を難なく飲み込むことを含む）に参加する意思と能力がある参加者。

7. IRB承認のインフォームドコンセント文書を理解し、自発的に署名すること。

8. インフォームドコンセント署名時の年齢が18歳以上であること。

9. 2014年Cheson基準による二次元測定可能疾患（PET-CTスキャンまたはCTスキャンによる測定可能疾患（PET-CTが承認されず、研究責任医師が承認した場合）で、少なくとも1つの病変が単一径で≥1.5cmのもの）。および/または脾臓のみの罹患（≥20cm）。白血病期MCLは、他の高リスク特徴を有する場合、巨大な測定可能疾患がなくても、研究責任医師との協議後に許可される。これらの参加者は、研究責任医師が決定する他の高リスク特徴を満たす場合に許可される。

10. Eastern Cooperative Oncology Group（ECOG）performance statusが1以下であること。

11. 既存の適切に管理された心血管合併症を有する参加者 - 抗凝固薬（ワルファリンおよびビタミンK拮抗薬を除く）、抗血小板薬、降圧薬、既往のアブレーション、抗不整脈薬、既往の不整脈、ベースライン心電図異常、および心臓科クリアランスを有する参加者は許可される。駆出率≥50%であり、心臓科評価が必要である。（C1D1の2ヶ月前以内の心エコー、心電図、および心臓科相談は許可される）。

12. 絶対好中球数（ANC）>1,000/mm³および血小板数>100,000/mm³（MCLによる骨髄または脾臓浸潤が50%超の参加者は、ANC≥500/mm³（成長因子使用可）または血小板レベルが30,000/mm³以上（輸血可）であれば適格である。これらの参加者は、最終承認のために研究責任医師と協議する必要がある）。ヘモグロビン>8.0g/dL（>80g/L）、初回治療の2日前までに非補助（ただし、研究責任医師が判断する基礎疾患によるものと認められる場合を除く）。

13. 血清ビリルビン<1.5mg/dL、AST（SGOT）およびALT（SGPT）<正常上限の2.5倍、または肝転移がある場合は<正常上限の5倍。ギルバート症候群は許可される。

14. クレアチニンクリアランス≥30mL/min（2021年慢性腎臓病疫学（CKD-EPI）クレアチニン式または2021年CKD-EPIクレアチニン-シスタチンC式による、付録VI I）。

15. 妊娠可能な女性参加者における避妊 - 女性参加者は、治療期間中およびオビヌツズマブ前処置後少なくとも6ヶ月、グロフィタマブ最終投与後2ヶ月、トシリズマブ最終投与後2ヶ月（該当する場合）のうち長い期間、禁欲を維持するか、年間失敗率<1%の避妊法を使用する必要がある。女性はこの期間中に卵子の提供を控える必要がある。

16. 女性参加者は、初潮を迎え、閉経後状態に達しておらず（閉経以外の原因が特定されない無月経が12ヶ月以上継続していない）、手術（卵巣、卵管、および/または子宮の摘出など）または研究者が判断する他の原因（例：ミュラー管無形成）による永久的不妊でない場合、妊娠可能とみなされる。この定義によれば、卵管結紮術を受けた女性参加者は妊娠可能とみなされる。妊娠可能の定義は、地域のガイドラインまたは規制に合わせて適応される場合がある。

17. 年間失敗率<1%の避妊法の例には、妊娠可能な女性における両側卵管結紮、男性不妊術、排卵を抑制するホルモン避妊薬、ホルモン放出性子宮内避妊器具、銅製子宮内避妊器具が含まれる。

18. ホルモン避妊法は、バリア法で補完することが推奨される。

19. 性的禁欲の信頼性は、臨床試験の期間および個人の好みと通常のライフスタイルに関連して評価されるべきである。周期的禁欲（カレンダー法、排卵期法、症状体温法、または排卵後法）および体外射精は適切な避妊法ではない。地域のガイドラインまたは規制で要求される場合、地域で認められた適切な避妊法および禁欲の信頼性に関する情報は、地域のインフォームドコンセント文書に記載される。

20. 男性参加者における避妊：以下に定義するように、禁欲（異性間性交を控える）または避妊法を使用すること、および精子提供を控えることに同意すること。

21. 妊娠可能な女性パートナーまたは妊娠中の女性パートナーを有する場合、男性参加者は、治療期間中およびオビヌツズマブ前処置後少なくとも6ヶ月、グロフィタマブ最終投与後2ヶ月、またはトシリズマブ最終投与後2ヶ月（該当する場合）のうち長い期間、禁欲を維持するか、コンドームに加えて追加の避妊法を使用し、合わせて年間失敗率<1%となるようにする必要がある。男性参加者はこの期間中に精子の提供を控える必要がある。

22. 性的禁欲の信頼性は、臨床試験の期間および個人の好みと通常のライフスタイルに関連して評価されるべきである。周期的禁欲（カレンダー法、排卵期法、症状体温法、または排卵後法）および体外射精は適切な避妊法ではない。地域のガイドラインまたは規制で要求される場合、地域で認められた適切な避妊法および禁欲の信頼性に関する情報は、地域のインフォームドコンセント文書に記載される。

a. 女性は、試験参加中およびグロフィタマブ中止後少なくとも12ヶ月間、授乳を控えることに同意する必要がある。妊娠可能な女性（WOCBP）は、血清または尿妊娠検査が陰性である必要がある。WOCBPおよび男性は、高度に効果的な避妊法を使用する意思がなければならない。性的に活発な妊娠可能な女性（WOCBP）は、治療期間中およびアカラブルチニブ最終投与後1週間、高度に効果的な避妊法を使用する必要がある。

b. 妊娠可能な女性（FCBP）は、以下のことを行う必要がある：i. 研究治療開始の1週間前または直前に、血清（場合によっては尿、臨床的に適切な場合）による妊娠検査を1回陰性とすること。研究期間中、各サイクルの1日前、および研究治療終了後に継続的な妊娠検査に同意すること。これは、被験者が真の禁欲*を実践している場合でも適用される。

ii. 試験全体および薬剤洗浄期間中に性的活動を行わないことは、受け入れられる実践である。そうでない場合、彼女は高度に効果的な避妊法を使用し、遵守できることに同意する必要がある。

c. 男性被験者は、以下のことを行う必要がある：i. 生殖可能な女性と性的に活発な男性被験者は、バリア避妊法（例えば、殺精子剤入りフォーム/ジェル/フィルム/クリーム/坐剤を併用したコンドーム、または殺精子剤入りフォーム/ジェル/フィルム/クリーム/坐剤を併用した閉鎖キャップ（ペッサリーまたは子宮頸部/腟円蓋キャップ）を有するパートナー）を使用することが推奨される（投与中断を含む）。これは、成功した精管切除術を受けている場合でも、同意書署名時からグロフィタマブ最終投与後少なくとも2ヶ月、オビヌツズマブ治療後6ヶ月、またはトシリズマブ最終投与後2ヶ月（該当する場合）のうち長い期間に適用される。妊娠中または非妊娠のWOCBPパートナーを有する男性参加者は、アカラブルチニブ最終投与後1週間、リツキシマブ最終投与後180日、グロフィタマブ最終投与後2ヶ月、オビヌツズマブ最終投与後6ヶ月、トシリズマブ最終投与後2ヶ月（該当する場合）のうち長い期間、バリア避妊を使用する必要がある（成功した精管切除術を受けている場合でも）。

d. 参加者は、グロフィタマブ初回投与時のプロトコルに基づく入院に従う意思と能力がなければならない。

e. f. ルガノ基準[35]による完全代謝反応を達成し、グロフィタマブ強化療法のパート2に進むこと。

g. ECOGスケールにおけるperformance status≤1。

h. 全ての被験者は、以下を行う必要がある：i. 研究治療中、投与中断中、および研究治療最終投与後少なくとも12ヶ月間、献血を控えることに同意すること。

除外基準 放射線学的に確認された再発/難治性疾患を有すること。

1. 孤立性骨髄または消化管のみの疾患を有するMCL参加者および/または測定可能疾患を欠く場合、ただし参加者が高リスク特徴を有する白血病期MCLを有する場合を除く。
2. 妊娠中または授乳中の女性。
3. BTKi-Rに一次不応（BTKi-R開始後3ヶ月以内に無反応/進行性疾患）の参加者。
4. 研究薬初回投与の30日前または5半減期（いずれか短い方）以内に、いかなる試験薬も投与されている。
5. 研究者の意見において、被験者の安全性を損なうか、研究を危険にさらす可能性のある、現在の生命を脅かす疾患、医学的状態、または臓器系機能障害。
6. 既知のHIV感染。
7. 既知の血球貪食性リンパ組織球症（HLH）の既往。
8. 既知または疑われる慢性活動性Epstein-Barrウイルス感染（これらの参加者を許可するには、感染症科によるクリアランスが必要）。
9. 登録前7日以内のSARS-CoV-2検査陽性。迅速抗原検査結果も受容可能。
10. 上記の適格基準に示す高リスク特徴を満たさない参加者。
11. B型またはC型肝炎血清学的状態：B型肝炎コア抗体（anti-HBc）陽性でB型肝炎表面抗原（HBsAg）陰性の被験者は、陰性のポリメラーゼ連鎖反応（PCR）を有し、研究期間中のDNA PCR検査を受ける意思がなければ適格である。HBsAg陽性またはB型肝炎PCR陽性の被験者は除外される（ただし、肝臓科および感染症科チームによる審査後、研究責任医師との協議によりクリアランスが得られた場合を除く）。C型肝炎抗体陽性の被験者は、陰性のPCR結果を有する必要がある。C型肝炎PCR陽性の被験者は除外される。
12. 既往の悪性腫瘍（または積極的治療を必要とする他の悪性腫瘍）、ただし適切に治療された基底細胞癌または有棘細胞癌、上皮内子宮頸癌、上皮内前立腺癌、上皮内黒色腫（>5mmマージン）、または被験者が≥3年間無病である、または生存期間を<3年に制限しない、または積極的全身化学療法を受けていない他の癌を除く。
13. マントル細胞リンパ腫による中枢神経系浸潤、または疑われるまたは確認された進行性多巣性白質脳症（PML）。実施された場合、脳の磁気共鳴画像（MRI）で中枢神経系（CNS）リンパ腫の証拠を示す、または実施された場合、腰椎穿刺とフローサイトメトリーで髄液浸潤を示す。
14. 未管理のCNS障害（てんかん、脳血管虚血/出血、認知症、小脳疾患、脳浮腫、後部可逆性脳症症候群、またはCNS浸潤を伴う自己免疫疾患など）の既往または存在。
15. 活動性出血、出血素因（血友病またはフォン・ヴィレブランド病など）の既往、研究薬初回投与の6ヶ月以内の頭蓋内出血または脳卒中の既往。
16. 未管理の自己免疫性溶血性貧血（AIHA）または特発性血小板減少性紫斑病（ITP）。
17. 吸収不良症候群、臨床的に有意に消化管機能に影響を与える疾患、胃または小腸切除、活動性潰瘍性大腸炎、症状のある炎症性腸疾患、部分または完全腸閉塞、またはBTKiの吸収と代謝に干渉する可能性のあるその他の消化管状態。これらの参加者は、消化器科チームとの協議およびクリアランス、および研究責任医師との協議後に許可される場合がある。
18. 研究薬初回投与の3ヶ月前以内に内視鏡により診断された臨床的に有意な消化管潰瘍の存在。
19. ワルファリンまたは同等のビタミンK拮抗薬による抗凝固療法、肺塞栓症（PE）/深部静脈血栓症（DVT）の積極的治療、および機械的心臓弁を有する者を必要とする。これらの参加者は、良性血液学および研究責任医師による審査後に許可される場合がある。
20. プレドニゾン換算で>20mg/日のコルチコステロイドの2週間を超える併用。
21. 臨床的に活動性の原発性免疫不全。
22. 臓器障害を引き起こす、または過去2年以内に全身性免疫抑制療法/全身性疾患修飾薬を必要とする、確認された自己免疫疾患（クローン病、関節リウマチ、全身性エリテマトーデスなど）の既往。遠隔歴の自己免疫疾患を有する患者には、リウマチ科クリアランスおよび研究責任医師の承認が必要である。
23. 研究薬初回投与の1週間以内の強力なCYP3A阻害薬の使用、または3週間以内の強力なCYP3A誘導薬の使用は禁止される。
24. 強力なCYP3A阻害薬または誘導薬による治療を必要とする。
25. スクリーニングの6ヶ月以内の未管理または症状性不整脈、うっ血性心不全、または心筋梗塞など、臨床的に有意な心血管疾患、またはニューヨーク心臓協会（NYHA）機能分類で定義されるクラス3（中等度）またはクラス4（重度）の心疾患。スクリーニング中に管理された無症状の心不全を有する被験者は、研究に登録できる。および/または以下の心臓関連状態のいずれかを有する場合、心臓科および研究責任医師によるクリアランスがない限り除外される：
26. NYHAクラスIIIおよびIV心不全、
27. 活動性/症状性冠動脈疾患、
28. 過去6ヶ月以内の心筋梗塞、
29. 左束枝ブロック、
30. II度房室ブロックタイプII、
31. III度ブロック、
32. QT延長（QTc>500msec）、
33. 洞不全症候群、
34. 心室頻拍、
35. 症状性徐脈（心拍数<50bpm）、
36. 持続性および未管理の心房細動を含む、重要な伝導異常。
37. 未管理の高血圧
38. 未管理の低血圧
39. めまいおよび失神、
40. 全身性抗感染治療（全身性抗生物質、抗ウイルス薬、または抗真菌薬）を必要とする急性感染症、または治療開始前14日以内にサイトメガロウイルス[CMV] DNAポリメラーゼ連鎖反応[PCR]陽性の被験者を含む。BTKi-R単独で活動性未管理の感染症を示す参加者は除外されないが、適切な感染管理を待ち、疾患の証拠がある限りCAR Tを受ける。
41. 研究薬初回投与の6週間以内に生ワクチン接種を受けている。
42. 研究者の意見において、参加者を許容できないリスクに置き、参加者がインフォームドコンセント文書に署名するか、研究手順に従うことを妨げる、臨床的に有意な未管理の糖尿病、COPD、腎不全、精神疾患、または社会的状況など、その他の重篤な医学的状態。
43. 研究薬（活性成分または添加剤成分を含む）に対する既知の過敏症またはアナフィラキシーの既往。

6. 別の治療的臨床試験への同時参加。

47. 経口薬を飲み込むことができない、または経口薬の吸収を制限する臨床的に有意な消化管疾患を有する。

48. .

49. 研究薬初回投与の28日以内の大手術。注：被験者が大手術を受けた場合、研究薬初回投与前に介入による毒性および/または合併症から適切に回復している必要がある。

50. 不活動性B型肝炎感染を有する参加者は、禁忌でない限り、B型肝炎再活性化予防に従う必要がある。B型またはC型肝炎血清学的状態：B型肝炎コア抗体（anti-HBc）陽性で表面抗原陰性の被験者は、陰性のポリメラーゼ連鎖反応（PCR）を有する必要がある。B型肝炎表面抗原（HbsAg）陽性またはB型肝炎PCR陽性の被験者は除外される。C型肝炎抗体陽性の被験者は、陰性のPCR結果を有する必要がある。C型肝炎PCR陽性の被験者は除外される。抗ウイルス治療を受けたC型肝炎の既往を有する被験者は、PCRが陰性である限り適格である。

1. 抗CD20モノクローナル抗体療法またはいかなる二重特異性抗体に対する重度のアレルギーまたはアナフィラキシー反応または不耐性の既往。
2. 免疫不全（低ガンマグロブリン血症を除く）の既往、または研究薬初回投与の28日以内の併用全身性免疫抑制療法（シクロスポリン、タクロリムスなど、またはプレドニゾン換算で>10mg/日の慢性投与グルココルチコイド）、ただしIV造影剤アレルギーに使用されるステロイドを除く。さらに、吸入、局所、経鼻コルチコステロイド、または局所ステロイド注射（関節内注射など）の使用は許可される。