Fase 2-studie van BTKi-Rituximab-inductie gevolgd door Glofitamab-consolidatie bij hoogrisico, niet-behandelde MCL-patiënten - WINDOW-4-studie

Toelatingscriteria

Deelnemers moeten aan de volgende criteria voldoen voor deelname aan de studie:

1. Bevestigde diagnose van mantelcellymfoom door hematopathologie. MCL moet CD20-positiviteit hebben (via flow of IHC in weefsel of in BM) met aanwezigheid van chromosoomtranslocatie t (11;14), (q13;q32) en/of overexpressie van cycline D1 in weefselbiopsie. Cycline D-negatieve MCL is toegestaan na overleg met de hoofdonderzoeker van de studie.
2. Deelnemers moeten een levensverwachting hebben van >= 12 weken.
3. Nieuw gediagnosticeerde, onbehandelde, hoogrisicodeelnemer zonder enige eerdere therapie voor MCL en die in aanmerking komen voor BTKi-R en glofitamab-therapie.
4. Hoogrisico MCL (blastoid/pleomorf histologie, hoog Ki-67 (≥50%), TP53/NOTCH1/2, NSD2, UBR5, TRAF2, SP140, SMARCA4, KMT2D, BIRC3 gemuteerd of een van deze mutaties of meer dan 2 mutaties met enig bewijs van prognostische impact, complex karyotype en/of bulky nodale ziekte >= 5 cm of milt >= 20 cm, FISH-positief voor TP53 of MYC uit betrokken weefsels of TP53- en MYC-positieve intensiteit in lymfoomcellen in betrokken weefsels (positief volgens hem-path criteria bij MDACC), hoogrisico MIPI-score (met/zonder Ki-67%). Aanwezigheid van een of al deze kenmerken zou als hoogrisico kwalificeren, maar moet worden beoordeeld en goedgekeurd door de hoofdonderzoeker van de studie.

6. Deelnemers die bereid en in staat zijn om deel te nemen aan alle vereiste evaluaties en procedures in dit studieprotocol, inclusief het zonder moeite slikken van capsules en tabletten.

7. Begrijpen en vrijwillig ondertekenen van een door de ethische toetsingscommissie goedgekeurde geïnformeerde toestemmingsverklaring. 8. Leeftijd ≥ 18 jaar op het moment van ondertekening van de geïnformeerde toestemming. 9. Tweedimensionaal meetbare ziekte volgens de 2014 Cheson-criteria (Meetbare ziekte door PET-CT-scan of CT-scan (indien PET-CT niet goedgekeurd en de hoofdonderzoeker van de studie goedkeurt) gedefinieerd als ten minste 1 laesie die ≥ 1,5 cm meet in enkele dimensie.) en/of alleen miltbetrokkenheid (>=20 cm). Leukemische fase MCL is toegestaan zonder bulky meetbare ziekte als ze na overleg met de hoofdonderzoeker van de studie andere hoogrisicokenmerken hebben. Deze deelnemers zijn toegestaan als ze aan andere hoogrisicokenmerken voldoen, bepaald door de hoofdonderzoeker van de studie.

10. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus van 1 of minder. 11. Deelnemers met reeds bestaande goed gecontroleerde cardiovasculaire comorbiditeiten - deelnemers op antistollingsmiddelen (uitgezonderd warfarine en vitamine K-antagonisten), plaatjesaggregatieremmers, antihypertensiva, eerdere ablatie, anti-aritmie, eerdere aritmieën, baseline EKG-afwijkingen en cardiologische goedkeuring zijn toegestaan. Ejectiefractie >=50% en cardiologische evaluatie is nodig. (Echo en EKG en cardiologisch consult binnen 2 maanden voor C1D1 zijn toegestaan).

12. Een absoluut neutrofiel aantal (ANC) > 1.000/mm3 en trombocytenaantal >100.000/mm3 (Deelnemers die >50% beenmerg- of miltinfiltratie door MCL hebben, komen in aanmerking als hun ANC ≥ 500/mm3 is [groeifactor toegestaan] of hun trombocytenniveau gelijk is aan of >= dan 30.000/mm3 (transfusies toegestaan) Deze deelnemers moeten met de hoofdonderzoeker van de studie worden besproken voor definitieve goedkeuring). Hemoglobine > 8,0 g/dL (> 80 g/L), onondersteund gedurende 2 dagen voor de eerste behandeling (tenzij toe te schrijven aan de onderliggende ziekte zoals bepaald door de hoofdonderzoeker van de studie) 13. Serum bilirubine <1,5 mg/dl, AST (SGOT) en ALT (SGPT) < 2,5 x bovenste limiet van normaal of < 5 x bovenste limiet van normaal als er levermetastasen aanwezig zijn. Ziekte van Gilbert is toegestaan.

14. Creatinineklaring. >=30 mL/min (volgens de 2021 chronische nierziekte epidemiologie (CKD-EPI) creatininevergelijking of 2021 CKD-EPI creatinine-cystatine C-vergelijking, BIJLAGE VI I) 15. Anticonceptie bij vrouwelijke deelnemers met kinderwens - vrouwelijke deelnemers moeten zich onthouden van geslachtsgemeenschap of anticonceptiemethoden gebruiken met een faalpercentage van < 1% per jaar tijdens de behandelingsperiode en gedurende ten minste 6 maanden na voorbehandeling met obinutuzumab, 2 maanden na de laatste dosis glofitamab en 2 maanden na de laatste dosis tocilizumab (indien van toepassing), welke langer is. Vrouwen moeten gedurende dezezelfde periode afzien van het doneren van eicellen.

16. Een vrouwelijke deelnemer wordt beschouwd als vruchtbaar als ze postmenarchaal is, nog niet in een postmenopauzale toestand is verkeerd (≥ 12 opeenvolgende maanden amenorroe zonder geïdentificeerde oorzaak anders dan menopauze), en niet permanent onvruchtbaar is door een operatie (d.w.z. verwijdering van eierstokken, eileiders en/of baarmoeder) of een andere oorzaak zoals bepaald door de onderzoeker (bijv. Müllerian agenese). Volgens deze definitie wordt een vrouwelijke deelnemer met tubale ligatie als vruchtbaar beschouwd. De definitie van vruchtbaarheid kan worden aangepast voor afstemming met lokale richtlijnen of voorschriften.

17. Voorbeelden van anticonceptiemethoden met een faalpercentage van < 1% per jaar zijn bilaterale tubale ligatie bij vruchtbare vrouwen, mannelijke sterilisatie, hormonale anticonceptiva die ovulatie remmen, hormoonafgevende intra-uteriene apparaten en koperen intra-uteriene apparaten.

18. Hormonale anticonceptiemethoden worden ook aanbevolen om aan te vullen met een barrièremethode.

19. De betrouwbaarheid van seksuele onthouding moet worden geëvalueerd in relatie tot de duur van de klinische studie en de voorkeurs- en gebruikelijke levensstijl van het individu. Periodieke onthouding (bijv. kalender, ovulatie, symptothermale of postovulatiemethoden) en terugtrekking zijn geen adequate anticonceptiemethoden. Indien vereist volgens lokale richtlijnen of voorschriften, zullen lokaal erkende adequate anticonceptiemethoden en informatie over de betrouwbaarheid van onthouding worden beschreven in de lokale Geïnformeerde Toestemmingsverklaring.

20. Anticonceptie voor mannelijke deelnemers: overeenkomst om zich te onthouden (afzien van heteroseksuele geslachtsgemeenschap) of anticonceptiemethoden te gebruiken, en overeenkomst om af te zien van spermadonatie, zoals hieronder gedefinieerd: 21. Met een vrouwelijke partner met kinderwens of zwangere vrouwelijke partners, moeten mannelijke deelnemers zich onthouden of een condoom plus een aanvullende anticonceptiemethode gebruiken die samen resulteren in een faalpercentage van < 1% per jaar tijdens de behandelingsperiode en gedurende ten minste 6 maanden na voorbehandeling met obinutuzumab, 2 maanden na de laatste dosis glofitamab of 2 maanden na de laatste dosis tocilizumab (indien van toepassing), welke langer is. Mannelijke deelnemers moeten gedurende dezezelfde periode afzien van spermadonatie.

22. De betrouwbaarheid van seksuele onthouding moet worden geëvalueerd in relatie tot de duur van de klinische studie en de voorkeurs- en gebruikelijke levensstijl van het individu. Periodieke onthouding (bijv. kalender, ovulatie, symptothermale of postovulatiemethoden) en terugtrekking zijn geen adequate anticonceptiemethoden. Indien vereist volgens lokale richtlijnen of voorschriften, zullen lokaal erkende adequate anticonceptiemethoden en informatie over de betrouwbaarheid van onthouding worden beschreven in de lokale Geïnformeerde Toestemmingsverklaring. ..

a. Vrouwen moeten ermee instemmen om af te zien van borstvoeding tijdens studiedeelname en gedurende ten minste 12 maanden na stopzetting van glofitamab. Vrouwen met kinderwens (WOCBP) moeten een negatieve serum- of urinetest hebben. WOCBP en mannen moeten bereid zijn om zeer effectieve anticonceptiemethoden te gebruiken. Vrouwen met kinderwens (WOCBP) die seksueel actief zijn, moeten zeer effectieve anticonceptiemethoden gebruiken tijdens de behandeling en 1 week na de laatste dosis acalabrutinib b. Vrouwen met kinderwens (FCBP§) moeten: i. Eén negatieve zwangerschapstest via serum in sommige gevallen urine (zoals klinisch aangegeven) één week of onmiddellijk voorafgaand aan het starten van de studiebehandeling hebben. Ze moeten instemmen met voortdurende zwangerschapstesten tijdens het verloop van de studie, voor dag 1 van elke cyclus, en na beëindiging van de studiebehandeling. Dit geldt zelfs als de proefpersoon echte onthouding* van heteroseksueel contact beoefent.

ii. Niet deelnemen aan seksuele activiteit gedurende de totale duur van de studie en de uitwasperiode van het geneesmiddel is een aanvaardbare praktijk. Anders moet ze instemmen met het gebruik van zeer effectieve anticonceptie en in staat zijn om zich daaraan te houden.

c. Mannelijke proefpersonen moeten: i. Een mannelijke proefpersoon die seksueel actief is met een vrouw met voortplantingspotentieel wordt ook aanbevolen om een barrière-anticonceptiemethode te gebruiken, bijvoorbeeld ofwel condoom met spermicide schuim/gel/film/crème/zetpil of partner met occlusieve kap (diafragma of cervicale/vault caps) met spermicide schuim/gel/film/crème/ zetpil (inclusief dosisonderbrekingen), zelfs als ze een succesvolle vasectomie hebben ondergaan, vanaf het moment van ondertekening van de toestemming en gedurende ten minste 2 maanden na de laatste dosis glofitamab, 6 maanden na behandeling met obinutuzumab, of 2 maanden na de laatste dosis tocilizumab (indien van toepassing), welke langer is. Voor mannelijke deelnemers met een zwangere of niet-zwangere WOCBP-partner, moeten barrière-anticonceptie gebruiken, tijdens de behandeling en gedurende 1 week na de laatste dosis acalabrutinib, 180 dagen na de laatste dosis rituximab, 2 maanden na de laatste dosis glofitamab, 6 maanden na de laatste dosis obinutuzumab, 2 maanden na de laatste dosis tocilizumab (indien van toepassing), welke langer is, zelfs als ze een succesvolle vasectomie hebben gehad.) d. Deelnemer moet bereid en in staat zijn om zich te houden aan protocol-verplichte ziekenhuisopname bij toediening van de eerste dosis glofitamab. e. f. Volledige metabole respons hebben bereikt volgens Lugano-criteria[35] om naar deel 2 te gaan voor glofitamab-consolidatie g. Prestatiestatus ≤1 op de ECOG-schaal h. Alle proefpersonen moeten i. Instemmen met afzien van bloeddonatie tijdens de studiebehandeling, tijdens dosisonderbrekingen en gedurende ten minste 12 maanden na de laatste dosis studiebehandeling.

Uitsluitingscriteria Radiologisch bevestigde recidiverende/refractaire ziekte.

1. Geïsoleerde beenmerg- of alleen GI-ziekte MCL-deelnemers en/of gebrek aan meetbare ziekte, behalve als deelnemers leukemische fase MCL hebben met hoogrisicokenmerken.
2. Zwangere of borstvoeding gevende vrouwen.
3. Deelnemers die primair refractair zijn voor BTKi-R (Geen respons/progressieve ziekte binnen de eerste 3 maanden van BTKi-R)
4. Enig onderzoeksgeneesmiddel ontvangen binnen 30 dagen of 5 halfwaardetijden (welke korter is) voor de eerste dosis studie geneesmiddel.
5. Huidige levensbedreigende ziekte, medische aandoening of orgaansysteemdisfunctie die, naar het oordeel van de onderzoeker, de veiligheid van de proefpersoon in gevaar kan brengen of de studie in gevaar kan brengen.
6. Bekende HIV-infectie.
7. Bekende voorgeschiedenis van hemofagocytaire lymfohistiocytose (HLH)
8. Bekende of vermoedelijke chronische actieve Epstein-Barr-virusinfectie (toestemming van infectieziekten is nodig om deze deelnemers toe te staan)
9. Positieve SARS-CoV-2-test binnen 7 dagen voor inschrijving. Snelle antigeentestresultaat is ook acceptabel.
10. Deelnemers die niet voldoen aan hoogrisicokenmerken zoals hierboven aangegeven in inclusie.
11. Hepatitis B of C serologische status: proefpersonen die hepatitis B kernantilichaam (anti-HBc) positief zijn en die hepatitis B oppervlakte-antigeen (HBsAg) negatief zijn, moeten een negatieve polymerase kettingreactie (PCR) hebben en moeten bereid zijn om tijdens de studie DNA-PCR-testen te ondergaan om in aanmerking te komen. Degenen die HBsAg-positief of hepatitis B PCR-positief zijn, worden uitgesloten (tenzij goedgekeurd door hepatologie en ID-team na overleg met de hoofdonderzoeker van de studie). Proefpersonen die hepatitis C-antilichaam positief zijn, moeten een negatief PCR-resultaat hebben om in aanmerking te komen. Degenen die hepatitis C PCR-positief zijn, worden uitgesloten.
12. Eerdere maligniteit (of enige andere maligniteit die actieve behandeling vereist), met uitzondering van adequaat behandeld basaalcel- of plaveiselcelcarcinoom van de huid, in situ baarmoederhalskanker, in situ prostaatkanker, in situ melanoom (> 5 mm marges) of andere kanker waarvan de proefpersoon ≥ 3 jaar ziektevrij is of die de overleving niet beperkt tot < 3 jaar of niet op actieve systemische chemotherapie.
13. Centraal zenuwstelselbetrokkenheid bij mantelcellymfoom of met vermoedelijke of bevestigde progressieve multifocale leuko-encefalopathie (PML). Magnetische resonantie beeldvorming (MRI) van de hersenen, indien uitgevoerd, toont bewijs van centraal zenuwstelsel (CZS) lymfoom of Lumbaalpunctie met flowcytometrie, indien uitgevoerd, met CSF-betrokkenheid.
14. Voorgeschiedenis of aanwezigheid van ongecontroleerde CZS-stoornis, zoals epilepsie, cerebrovasculaire ischemie/bloeding, dementie, cerebellair ziekte, cerebraal oedeem, posterior reversibel encefalopathiesyndroom, of enige auto-immuunziekte met CZS-betrokkenheid.
15. Actieve bloeding, voorgeschiedenis van bloedingdiathese (zoals hemofilie of ziekte van Von Willebrand), Enige voorgeschiedenis van intracraniële bloeding of beroerte binnen 6 maanden na eerste dosis studie geneesmiddel.
16. Ongecontroleerde AIHA (auto-immuun hemolytische anemie) of ITP (idiopathische trombocytopenische purpura).
17. Malabsorptiesyndroom, ziekte die klinisch significant de gastro-intestinale functie beïnvloedt, of resectie van de maag of dunne darm of actieve colitis ulcerosa, symptomatische inflammatoire darmziekte, of gedeeltelijke of volledige darmobstructie, of enige andere gastro-intestinale aandoening die de absorptie en metabolisme van BTKi kan verstoren. Deze deelnemers kunnen worden toegestaan na overleg, goedkeuring door het GI-team en overleg met de hoofdonderzoeker van de studie.
18. Aanwezigheid van een klinisch significant maagzweer gediagnosticeerd door endoscopie binnen 3 maanden voor eerste dosis studie geneesmiddel.
19. Vereist antistolling met warfarine of equivalent vitamine K-antagonist, actieve behandeling voor longembolie (PE)/ diepe veneuze trombose (DVT) en personen met mechanische hartkleppen. Deze deelnemers kunnen worden toegestaan na beoordeling door goedaardige hematologie en de hoofdonderzoeker van de studie.
20. Gelijktijdig gebruik van corticosteroïden in > 20 mg prednison of equivalent per dag langer dan 2 weken.
21. Primaire immunodeficiëntie die klinisch actief is
22. Voorgeschiedenis van bevestigde auto-immuunziekte (bijv. ziekte van Crohn, reumatoïde artritis, systemische lupus) resulterend in eindorgaanschade of vereist systemische immunosuppressie/systemische ziekte modificerende middelen binnen de laatste 2 jaar. Reumatologische goedkeuring en goedkeuring door de hoofdonderzoeker van de studie is vereist voor patiënten met voorgeschiedenis van auto-immuunziekte.
23. Het gebruik van sterke CYP3A-remmers binnen 1 week of sterke CYP3A-induceerders binnen 3 weken van de eerste dosis studie geneesmiddel is verboden.
24. Vereist behandeling met sterke CYP3A-remmers of induceerders.
25. Klinisch significante cardiovasculaire ziekte zoals ongecontroleerde of symptomatische aritmieën, congestief hartfalen, of myocardinfarct binnen 6 maanden na screening, of enige Klasse 3 (matig) of Klasse 4 (ernstig) hartziekte zoals gedefinieerd door de New York Heart Association (NYHA) Functionele Classificatie. Proefpersonen met gecontroleerd, asymptomatisch hartfalen tijdens screening kunnen deelnemen aan de studie en/of een van de volgende cardiale gerelateerde aandoeningen, tenzij goedgekeurd door cardiologie en de hoofdonderzoeker van de studie:
26. NYHA Klasse III en IV hartfalen,
27. Actieve/symptomatische coronaire hartziekte,
28. Myocardinfarct in de voorgaande 6 maanden,
29. Significante geleidingsafwijkingen, inclusief maar niet beperkt tot:
30. Linkerbundeltakblok,
31. 2e graads AV-blok type II,
32. 3e graads blok,
33. QT-verlenging (QTc > 500 msec),
34. Sick sinus-syndroom,
35. Ventriculaire tachycardie,
36. Symptomatische bradycardie (hartslag < 50 bpm),
37. Persistente en ongecontroleerde atriumfibrilleren.
38. Ongecontroleerde hypertensie
39. Ongecontroleerde hypotensie
40. Duizeligheid en syncope,
41. Acute infectie die systemische anti-infectieuze behandeling vereist systemische antibiotica, antivirale middelen, of antischimmelmiddelen, of inclusief proefpersonen met positieve cytomegalovirus [CMV] DNA polymerase kettingreactie [PCR] binnen 14 dagen voor aanvang van de therapie. Deelnemer die actieve ongecontroleerde infectie vertoont op BTKi-R alleen wordt niet uitgesloten maar zou wachten op adequate infectiecontrole en dan CAR T krijgen, zolang ze bewijs van ziekte hebben.
42. Gevaccineerd met levende, verzwakte vaccins binnen 6 weken na eerste dosis studie geneesmiddel.
43. Enige andere ernstige medische aandoening inclusief, maar niet beperkt tot, klinisch significant ongecontroleerde diabetes mellitus, COPD, nierfalen, psychiatrische ziekte of sociale omstandigheden die, naar het oordeel van de onderzoeker, de deelnemer aan onaanvaardbaar risico blootstelt en zou voorkomen dat de deelnemer de geïnformeerde toestemmingsverklaring ondertekent of zich houdt aan studieprocedures.
44. Bekende voorgeschiedenis van overgevoeligheid of anafylaxie voor studie geneesmiddel(en) inclusief actief product of hulpstofcomponenten.

6. Gelijktijdige deelname aan een andere therapeutische klinische studie. 47. Is niet in staat om enig oraal geneesmiddel in te slikken of heeft klinisch significante gastro-intestinale ziekte die de absorptie van oraal geneesmiddel zou beperken.

48. . 49. Grote chirurgische ingreep binnen 28 dagen na eerste dosis studie geneesmiddel. Opmerking: Als een proefpersoon een grote operatie heeft ondergaan, moet hij/zij voldoende hersteld zijn van toxiciteit en/of complicaties van de interventie voor de eerste dosis studie geneesmiddel.

50. Deelnemers met inactieve hepatitis B-infectie moeten zich houden aan hepatitis B-reactivatieprofylaxe, tenzij gecontra-indiceerd. Hepatitis B of C serologische status: proefpersonen die hepatitis B kernantilichaam (antiHBc) positief zijn en die oppervlakte-antigeen negatief zijn, moeten een negatieve polymerase kettingreactie (PCR) hebben. Degenen die hepatitis B oppervlakte-antigeen (HbsAg) positief of hepatitis B PCR-positief zijn, worden uitgesloten. Proefpersonen die hepatitis C-antilichaam positief zijn, moeten een negatief PCR-resultaat hebben. Degenen die hepatitis C PCR-positief zijn, worden uitgesloten. Proefpersonen met een voorgeschiedenis van Hepatitis C die antivirale behandeling hebben ontvangen, komen in aanmerking zolang PCR negatief is.

1. Voorgeschiedenis van ernstige allergische of anafylactische reacties of intolerantie voor anti-CD20 monoklonale antilichaamtherapie of enig bispecifiek antilichaam.
2. Voorgeschiedenis van immunodeficiëntie (behalve hypogammaglobulinemie) of gelijktijdige systemische immunosuppressieve therapie (bijv. cyclosporine, tacrolimus, etc., of chronische toediening glucocorticoïde equivalent van >10mg/dag prednison) binnen 28 dagen na de eerste dosis studie geneesmiddel met uitzondering van steroïde gebruikt voor IV contrastallergie. Bovendien is gebruik van ingeademde, topische, intranasale corticosteroïden of lokale steroïde injectie (bijv. intra-articulaire injectie) toegestaan.