Fáze 2 studie indukční léčby BTKi-Rituximab následované konsolidací glofitamabem u vysoce rizikových neléčených pacientů s MCL – studie WINDOW-4

Kritéria způsobilosti

Účastníci musí splňovat následující kritéria pro vstup do studie:

1. Potvrzená diagnóza lymfomu z buněk pláště hematopatologickým vyšetřením. MCL by měl mít CD20 pozitivitu (průtokovou cytometrií nebo imunohistochemií v tkáni nebo v kostní dřeni) s přítomností chromozomové translokace t(11;14)(q13;q32) a/nebo nadměrnou expresí cyklinu D1 v tkáňové biopsii. MCL negativní na cyklin D je povolen po diskusi s hlavním zkoušejícím studie.
2. Účastníci by měli mít předpokládanou délku života ≥ 12 týdnů.
3. Nově diagnostikovaní, neléčení účastníci s vysokým rizikem bez předchozí léčby MCL a způsobilí k léčbě BTKi-R a glofitamabem.
4. Vysokorizikový MCL (blastoidní/pleomorfní histologie, vysoký Ki-67 (≥50%), TP53/NOTCH1/2, NSD2, UBR5, TRAF2, SP140, SMARCA4, KMT2D, BIRC3 mutovaný nebo jakákoli z těchto mutací nebo více než 2 mutace s určitým prokázaným prognostickým dopadem, komplexní karyotyp a/nebo objemné postižení uzlin ≥ 5 cm nebo slezina ≥ 20 cm, FISH pozitivní na TP53 nebo MYC z postižených tkání nebo TP53 a MYC pozitivní intenzita v lymfomových buňkách v postižených tkáních (pozitivní dle hematopatologických kritérií MDACC), vysoké rizikové skóre MIPI (s/bez Ki-67%). Přítomnost jakékoli nebo všech těchto charakteristik by kvalifikovala jako vysoké riziko, ale bude muset být přezkoumána a schválena hlavním zkoušejícím studie.

6. Účastníci, kteří jsou ochotni a schopni podílet se na všech požadovaných hodnoceních a postupech v tomto studijním protokolu, včetně polykání tobolek a tablet bez obtíží.

7. Porozumět a dobrovolně podepsat informovaný souhlas schválený etickou komisí.
8. Věk ≥ 18 let v době podpisu informovaného souhlasu.
9. Dvourozměrně měřitelné onemocnění podle kritérií Chesona z roku 2014 (měřitelné onemocnění PET-CT nebo CT vyšetřením (pokud PET-CT není schváleno a hlavní zkoušející studie schválí) definované jako alespoň 1 léze měřící ≥ 1,5 cm v jednom rozměru.) a/nebo pouze postižení sleziny (≥20 cm). Leukemická fáze MCL je povolena bez objemného měřitelného onemocnění, pokud mají po diskusi s hlavním zkoušejícím studie další vysoce rizikové rysy. Tito účastníci jsou povoleni, pokud splňují jakékoli další vysoce rizikové rysy, určené hlavním zkoušejícím studie.

10. Výkonnostní status Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 1 nebo méně.
11. Účastníci s předem existujícími dobře kontrolovanými kardiovaskulárními komorbiditami – účastníci na antikoagulanciích (kromě warfarinu a antagonistů vitaminu K), antiagreganciích, antihypertenzivech, předchozí ablaci, antiarytmikách, předchozích arytmiích, abnormálních nálezech EKG výchozího stavu a kardiologickém vyjádření jsou povoleni. Ejekční frakce ≥50 % a kardiologické vyšetření je nutné. (Echo a EKG a kardiologická konzultace do 2 měsíců před C1D1 jsou povoleny).

12. Absolutní počet neutrofilů (ANC) > 1 000/mm³ a počet trombocytů > 100 000/mm³ (Účastníci, kteří mají >50% infiltraci kostní dřeně nebo sleziny MCL, jsou způsobilí, pokud je jejich ANC ≥ 500/mm³ [růstový faktor povolen] nebo jejich hladina trombocytů rovna nebo ≥ 30 000/mm³ (transfuze povoleny). Tito účastníci by měli být projednáni s hlavním zkoušejícím studie pro konečné schválení). Hemoglobin > 8,0 g/dL (> 80 g/L), nepodporovaný po dobu 2 dnů před první léčbou (pokud není přičitatelný základnímu onemocnění dle určení hlavního zkoušejícího studie).
13. Sérový bilirubin <1,5 mg/dl, AST (SGOT) a ALT (SGPT) < 2,5× horní hranice normy nebo < 5× horní hranice normy, pokud jsou přítomny jaterní metastázy. Gilbertova choroba je povolena.

14. Clearance kreatininu ≥30 ml/min (podle rovnice CKD-EPI 2021 pro kreatinin nebo rovnice CKD-EPI 2021 pro kreatinin-cystatin C, PŘÍLOHA VI I).
15. Antikoncepce u žen v plodném věku – ženy musí zůstat zdrženlivé nebo používat antikoncepční metody s mírou selhání < 1 % ročně během léčebného období a po dobu alespoň 6 měsíců po předléčbě obinutuzumabem, 2 měsíců po poslední dávce glofitamabu a 2 měsíců po poslední dávce tocilizumabu (pokud je použitelný), podle toho, která doba je delší. Ženy se musí v tomto období zdržet darování vajíček.

16. Žena je považována za plodnou, pokud je postmenarchální, nedosáhla postmenopauzálního stavu (≥ 12 po sobě jdoucích měsíců amenorey bez zjištěné jiné příčiny než menopauzy) a není trvale neplodná z důvodu chirurgického zákroku (tj. odstranění vaječníků, vejcovodů a/nebo dělohy) nebo jiné příčiny dle posouzení vyšetřovatele (např. Müllerova ageneze). Podle této definice je žena s podvázáním vejcovodů považována za plodnou. Definice plodného věku může být upravena pro soulad s místními pokyny nebo předpisy.

17. Příklady antikoncepčních metod s mírou selhání < 1 % ročně zahrnují oboustranné podvázání vejcovodů u žen v plodném věku, sterilizaci muže, hormonální antikoncepci inhibující ovulaci, hormonální nitroděložní tělíska a měděná nitroděložní tělíska.

18. Hormonální antikoncepční metody se také doporučuje doplnit bariérovou metodou.

19. Spolehlivost sexuální abstinence by měla být hodnocena ve vztahu k délce klinické studie a preferovanému a obvyklému životnímu stylu jednotlivce. Periodická abstinence (např. kalendářová, ovulační, symptotermální nebo postovulační metody) a přerušovaná soulož nejsou adekvátními metodami antikoncepce. Pokud to vyžadují místní pokyny nebo předpisy, místně uznávané adekvátní metody antikoncepce a informace o spolehlivosti abstinence budou popsány v místním formuláři informovaného souhlasu.

20. Antikoncepce pro mužské účastníky: souhlas zůstat zdrženlivým (zdržet se heterosexuálního styku) nebo používat antikoncepční metody a souhlas zdržet se darování spermatu, jak je definováno níže:
21. S partnerkou v plodném věku nebo těhotnou partnerkou musí mužští účastníci zůstat zdrženliví nebo používat kondom plus další antikoncepční metodu, které společně vedou k míře selhání < 1 % ročně během léčebného období a po dobu alespoň 6 měsíců po předléčbě obinutuzumabem, 2 měsíců po poslední dávce glofitamabu nebo 2 měsíců po poslední dávce tocilizumabu (pokud je použitelný), podle toho, která doba je delší. Mužští účastníci se musí v tomto období zdržet darování spermatu.

22. Spolehlivost sexuální abstinence by měla být hodnocena ve vztahu k délce klinické studie a preferovanému a obvyklému životnímu stylu jednotlivce. Periodická abstinence (např. kalendářová, ovulační, symptotermální nebo postovulační metody) a přerušovaná soulož nejsou adekvátními metodami antikoncepce. Pokud to vyžadují místní pokyny nebo předpisy, místně uznávané adekvátní metody antikoncepce a informace o spolehlivosti abstinence budou popsány v místním formuláři informovaného souhlasu.

a. Ženy musí souhlasit, že se zdrží kojení během účasti ve studii a po dobu alespoň 12 měsíců po ukončení glofitamabu.
Ženy v plodném věku (WOCBP) musí mít negativní těhotenský test ze séra nebo moči.
WOCBP a muži musí být ochotni používat vysoce účinné metody antikoncepce.
Ženy v plodném věku (WOCBP), které jsou sexuálně aktivní, musí používat vysoce účinné metody antikoncepce během léčby a 1 týden po poslední dávce akalabrutinibu.
b. Ženy v plodném věku (FCBP§) musí: i. Mít jeden negativní těhotenský test ze séra v některých případech moči (dle klinické indikace) jeden týden nebo bezprostředně před zahájením studijní léčby. Musí souhlasit s průběžným těhotenským testováním v průběhu studie, před 1. dnem každého cyklu a po ukončení studijní léčby. To platí, i když subjekt praktikuje skutečnou abstinenci* od heterosexuálního kontaktu.

ii. Nezapojovat se do sexuální aktivity po celou dobu studie a období vylučování léku je přijatelná praxe. Jinak musí souhlasit s používáním a být schopna dodržovat vysoce účinnou antikoncepci.

c. Mužští subjekty musí: i. Mužský subjekt, který je sexuálně aktivní se ženou s reprodukčním potenciálem, se také doporučuje používat bariérovou metodu antikoncepce, např. kondom se spermicidní pěnou/gelem/filmem/krémem/čípkem nebo partnerka s okluzivní čepičkou (diafragma nebo cervikální/fornikální čepičky) se spermicidní pěnou/gelem/filmem/krémem/čípkem (včetně přerušení dávkování), i když podstoupil úspěšnou vasektomii, od doby podpisu souhlasu a po dobu alespoň 2 měsíců po poslední dávce glofitamabu, 6 měsíců po léčbě obinutuzumabem nebo 2 měsíců po poslední dávce tocilizumabu (pokud je použitelný), podle toho, která doba je delší. Pro mužské účastníky s těhotnou nebo netěhotnou partnerkou WOCBP by měli používat bariérovou antikoncepci během léčby a po dobu 1 týdne po poslední dávce akalabrutinibu, 180 dnů po poslední dávce rituximabu, 2 měsíců po poslední dávce glofitamabu, 6 měsíců po poslední dávce obinutuzumabu, 2 měsíců po poslední dávce tocilizumabu (pokud je použitelný), podle toho, která doba je delší, i když měli úspěšnou vasektomii.)

d. Účastník musí být ochoten a schopen dodržovat hospitalizaci vyžadovanou protokolem při podání první dávky glofitamabu.
e. f. Dosáhnout úplné metabolické odpovědi podle Luganských kritérií[35] pro přechod do části 2 pro konsolidaci glofitamabem.
g. Výkonnostní status ≤1 na ECOG škále.
h. Všichni subjekty musí i. Souhlasit, že se zdrží darování krve během studijní léčby, během přerušení dávkování a po dobu alespoň 12 měsíců po poslední dávce studijní léčby.

Vylučovací kritéria
Radiologicky potvrzené relabované/refrakterní onemocnění.

1. Izolované postižení kostní dřeně nebo pouze GI u účastníků s MCL a/nebo absence jakéhokoli měřitelného onemocnění, kromě případů, kdy účastníci mají leukemickou fázi MCL s jakýmikoli vysoce rizikovými rysy.
2. Těhotné nebo kojící ženy.
3. Účastníci, kteří jsou primárně refrakterní na BTKi-R (žádná odpověď/progrese onemocnění během prvních 3 měsíců BTKi-R).
4. Obdrželi jakýkoli investigační lék do 30 dnů nebo 5 poločasů (podle toho, co je kratší) před první dávkou studijního léku.
5. Současné život ohrožující onemocnění, zdravotní stav nebo dysfunkce orgánového systému, které by dle názoru vyšetřovatele mohly ohrozit bezpečnost subjektu nebo studii.
6. Známá infekce HIV.
7. Známá anamnéza hemofagocytující lymfohistiocytózy (HLH).
8. Známá nebo podezřelá chronická aktivní infekce virem Epstein-Barrové (k povolení těchto účastníků je nutné vyjádření infekčního oddělení).
9. Pozitivní test na SARS-CoV-2 do 7 dnů před zařazením. Výsledek rychlého antigenního testu je také přijatelný.
10. Účastníci, kteří nesplňují vysoce rizikové rysy uvedené výše v inkluzi.
11. Serologický status hepatitidy B nebo C: subjekty, které jsou pozitivní na protilátky proti jádru hepatitidy B (anti-HBc) a negativní na povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg), budou muset mít negativní polymerázovou řetězovou reakci (PCR) a musí být ochotny podstoupit DNA PCR testování během studie, aby byly způsobilé. Ti, kteří jsou HBsAg pozitivní nebo hepatitida B PCR pozitivní, budou vyloučeni (pokud nejsou schváleni hepatologickým a infekčním týmem po diskusi s hlavním zkoušejícím studie). Subjekty, které jsou pozitivní na protilátky proti hepatitidě C, budou muset mít negativní výsledek PCR, aby byly způsobilé. Ti, kteří jsou hepatitida C PCR pozitivní, budou vyloučeni.
12. Předchozí malignita (nebo jakákoli jiná malignita vyžadující aktivní léčbu), s výjimkou adekvátně léčeného bazocelulárního nebo spinocelulárního karcinomu kůže, karcinomu in situ děložního hrdla, karcinomu prostaty in situ, melanomu in situ (> 5 mm okraje) nebo jiného karcinomu, od kterého je subjekt bez onemocnění ≥ 3 roky nebo který neomezí přežití na < 3 roky nebo není na aktivní systémové chemoterapii.
13. Postižení centrálního nervového systému lymfomem z buněk pláště nebo s podezřením nebo potvrzenou progresivní multifokální leukoencefalopatií (PML). Magnetická rezonance (MRI) mozku, pokud byla provedena, vykazující známky lymfomu centrálního nervového systému (CNS) nebo lumbální punkce s průtokovou cytometrií, pokud byla provedena, s postižením CSF.
14. Anamnéza nebo přítomnost nekontrolované poruchy CNS, jako je epileptické onemocnění, cerebrovaskulární ischemie/krvácení, demence, onemocnění mozečku, mozkový edém, syndrom posteriorní reverzibilní encefalopatie nebo jakékoli autoimunitní onemocnění s postižením CNS.
15. Aktivní krvácení, anamnéza krvácivé diatézy (jako je hemofilie nebo von Willebrandova choroba), jakákoli anamnéza nitrolebního krvácení nebo cévní mozkové příhody do 6 měsíců od první dávky studijního léku.
16. Nekontrolovaná AIHA (autoimunitní hemolytická anémie) nebo ITP (idiopatická trombocytopenická purpura).
17. Malabsorpční syndrom, onemocnění klinicky významně ovlivňující gastrointestinální funkci, nebo resekce žaludku nebo tenkého střeva nebo aktivní ulcerózní kolitida, symptomatické zánětlivé onemocnění střev, nebo částečná nebo úplná střevní obstrukce, nebo jakýkoli jiný gastrointestinální stav, který by mohl interferovat s absorpcí a metabolismem BTKi. Tito účastníci mohou být povoleni po diskusi, vyjádření gastroenterologického týmu a diskusi s hlavním zkoušejícím studie.
18. Přítomnost klinicky významného gastrointestinálního vředu diagnostikovaného endoskopií do 3 měsíců před první dávkou studijního léku.
19. Vyžaduje antikoagulaci warfarinem nebo ekvivalentním antagonistou vitaminu K, aktivní léčbu plicní embolie (PE)/hluboké žilní trombózy (DVT) a osoby s mechanickými srdečními chlopněmi. Tito účastníci mohou být povoleni po přezkoumání benigní hematologií a hlavním zkoušejícím studie.
20. Současné užívání kortikosteroidů v dávce > 20 mg prednisonu nebo ekvivalentu denně déle než 2 týdny.
21. Primární imunodeficience, která je klinicky aktivní.
22. Anamnéza potvrzeného autoimunitního onemocnění (např. Crohnova choroba, revmatoidní artritida, systémový lupus) vedoucího k poškození koncového orgánu nebo vyžadujícího systémovou imunosupresi/systémovou léčbu modifikující onemocnění v posledních 2 letech. Pro pacienty s vzdálenou anamnézou autoimunitního onemocnění je vyžadováno vyjádření revmatologie a schválení hlavním zkoušejícím studie.
23. Užívání silných inhibitorů CYP3A do 1 týdne nebo silných induktorů CYP3A do 3 týdnů od první dávky studijního léku je zakázáno.
24. Vyžaduje léčbu silnými inhibitory nebo induktory CYP3A.
25. Klinicky významné kardiovaskulární onemocnění, jako jsou nekontrolované nebo symptomatické arytmie, městnavé srdeční selhání nebo infarkt myokardu do 6 měsíců od screeningu, nebo jakékoli onemocnění srdce třídy 3 (střední) nebo třídy 4 (závažné) podle funkční klasifikace Newyorské srdeční společnosti (NYHA). Subjekty s kontrolovaným, asymptomatickým srdečním selháním během screeningu mohou být zařazeny do studie a/nebo jakákoli z následujících srdečních stavů, pokud nejsou schváleny kardiologií a hlavním zkoušejícím studie:
26. Srdeční selhání NYHA třídy III a IV,
27. Aktivní/symptomatické koronární onemocnění,
28. Infarkt myokardu v předchozích 6 měsících,
29. Významné poruchy vedení, včetně, ale ne omezeno na:
30. Blok levého raménka Tawarova,
31. AV blok 2. stupně typu II,
32. AV blok 3. stupně,
33. Prolongace QT (QTc > 500 msec),
34. Sick sinus syndrom,
35. Komorová tachykardie,
36. Symptomatická bradykardie (tepová frekvence < 50 tepů/min),
37. Perzistující a nekontrolovaná fibrilace síní.
38. Nekontrolovaná hypertenze
39. Nekontrolovaná hypotenze
40. Závratě a synkopy,
41. Akutní infekce vyžadující systémovou antiinfektivní léčbu systémovými antibiotiky, antivirotiky nebo antimykotiky, včetně subjektů s pozitivní polymerázovou řetězovou reakcí [PCR] na cytomegalovirus [CMV] do 14 dnů před zahájením léčby. Účastník, který vykazuje aktivní nekontrolovanou infekci pouze na BTKi-R, nebude vyloučen, ale bude čekat na adekvátní kontrolu infekce a poté dostane CAR T, pokud má známky onemocnění.
42. Očkování živými, atenuovanými vakcínami do 6 týdnů od první dávky studijního léku.
43. Jakýkoli jiný závažný zdravotní stav včetně, ale ne omezeno na, klinicky významnou nekontrolovanou diabetes mellitus, CHOPN, selhání ledvin, psychiatrické onemocnění nebo sociální okolnosti, které dle názoru vyšetřovatele vystavují účastníka nepřijatelnému riziku a zabrání účastníkovi podepsat informovaný souhlas nebo dodržovat studijní postupy.
44. Známá anamnéza přecitlivělosti nebo anafylaxe na studijní lék(y) včetně aktivní látky nebo pomocných složek.

6. Současná účast v jiné terapeutické klinické studii.
47. Neschopnost polykat jakýkoli perorální lék nebo klinicky významné gastrointestinální onemocnění, které by omezovalo absorpci perorálního léku.

48. .
49. Hlavní chirurgický výkon do 28 dnů od první dávky studijního léku.
Poznámka: Pokud subjekt podstoupil hlavní chirurgický výkon, musí se dostatečně zotavit z jakékoli toxicity a/nebo komplikací zákroku před první dávkou studijního léku.

50. Účastníci s neaktivní infekcí hepatitidou B musí dodržovat profylaxi reaktivace hepatitidy B, pokud není kontraindikována.
Serologický status hepatitidy B nebo C: subjekty, které jsou pozitivní na protilátky proti jádru hepatitidy B (antiHBc) a negativní na povrchový antigen, budou muset mít negativní polymerázovou řetězovou reakci (PCR). Ti, kteří jsou pozitivní na povrchový antigen hepatitidy B (HbsAg) nebo hepatitida B PCR pozitivní, budou vyloučeni. Subjekty, které jsou pozitivní na protilátky proti hepatitidě C, budou muset mít negativní výsledek PCR. Ti, kteří jsou hepatitida C PCR pozitivní, budou vyloučeni. Subjekty s anamnézou hepatitidy C, které dostaly antivirovou léčbu, jsou způsobilé, pokud je PCR negativní.

1. Anamnéza závažných alergických nebo anafylaktických reakcí nebo intolerance na terapii monoklonální protilátkou anti-CD20 nebo jakoukoli bispecifickou protilátku.
2. Anamnéza imunodeficience (kromě hypogamaglobulinemie) nebo současná systémová imunosupresivní terapie (např. cyklosporin, takrolimus atd., nebo chronické podávání glukokortikoidů v ekvivalentu >10 mg/den prednisonu) do 28 dnů od první dávky studijního léku s výjimkou steroidů použité pro alergii na IV kontrast. Kromě toho je povoleno užívání inhalačních, topických, intranazálních kortikosteroidů nebo lokální steroidní injekce (např. intraartikulární injekce).