Studio di Fase 2 sull'Induzione con BTKi-Rituximab Seguita da Consolidamento con Glofitamab in Pazienti con MCL Non Trattato ad Alto Rischio - Studio WINDOW-4

Criteri di eleggibilità

I partecipanti devono soddisfare i seguenti criteri per l'ingresso nello studio:

1. Diagnosi confermata di linfoma mantellare mediante ematopatologia. L'MCL deve presentare positività per CD20 (mediante citometria a flusso o immunoistochimica su tessuto o midollo osseo) con presenza della traslocazione cromosomica t(11;14)(q13;q32) e/o sovraespressione di ciclina D1 nella biopsia tissutale. I MCL negativi per ciclina D1 sono consentiti previa discussione con il PI dello studio.
2. I partecipanti devono avere un'aspettativa di vita >= 12 settimane.
3. Partecipanti con nuova diagnosi, non trattati, ad alto rischio, senza alcuna precedente terapia per MCL e idonei a ricevere terapia con BTKi-R e glofitamab.
4. MCL ad alto rischio (istologia blastoide/pleomorfa, Ki-67 alto (≥50%), TP53/NOTCH1/2, NSD2, UBR5, TRAF2, SP140, SMARCA4, KMT2D, BIRC3 mutati o presenza di una di queste mutazioni o più di 2 mutazioni con qualche evidenza di impatto prognostico, cariotipo complesso e/o malattia linfonodale voluminosa >= 5 cm o milza >= 20 cm, FISH positivo per TP53 o MYC da tessuti coinvolti o intensità positiva per TP53 e MYC nelle cellule linfomatose nei tessuti coinvolti (positivo secondo i criteri ematopatologici al MDACC), punteggio MIPI ad alto rischio (con/senza Ki-67%). La presenza di una o tutte queste caratteristiche qualificherebbe come ad alto rischio ma dovrà essere rivista e approvata dal PI dello studio.

6. Partecipanti disposti e in grado di partecipare a tutte le valutazioni e procedure richieste dal protocollo di studio, inclusa l'assunzione di capsule e compresse senza difficoltà.

7. Comprendere e firmare volontariamente un modulo di consenso informato approvato dal Comitato Etico. 8. Età ≥ 18 anni al momento della firma del consenso informato. 9. Malattia misurabile bidimensionale secondo i criteri di Cheson 2014 (malattia misurabile mediante PET-TC o TC [se la PET-TC non è approvata e il PI dello studio approva] definita come almeno 1 lesione che misura ≥ 1,5 cm in una singola dimensione) e/o coinvolgimento solo splenico (>=20 cm). La fase leucemica dell'MCL è consentita senza malattia misurabile voluminosa se presenta altre caratteristiche di alto rischio previa discussione con il PI dello studio. Questi partecipanti sono ammessi se soddisfano altre caratteristiche di alto rischio, determinate dal PI dello studio.

10. Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 1 o inferiore. 11. Partecipanti con comorbidità cardiovascolari preesistenti ben controllate: sono ammessi partecipanti in terapia anticoagulante (escluso warfarin e antagonisti della vitamina K), antiaggregante, antipertensiva, con precedente ablazione, antiaritmica, con precedenti aritmie, anomalie basali all'ECG e autorizzazione cardiologica. È necessaria una frazione di eiezione >=50% e una valutazione cardiologica. (Sono consentiti ecocardiogramma, ECG e consulto cardiologico entro 2 mesi prima di C1D1).

12. Conteggio assoluto dei neutrofili (ANC) > 1.000/mm³ e conta piastrinica >100.000/mm³ (I partecipanti con >50% di infiltrazione del midollo osseo o della milza da MCL sono eleggibili se il loro ANC è ≥ 500/mm³ [fattori di crescita consentiti] o il loro livello piastrinico è uguale o >= 30.000/mm³ [trasfusioni consentite]. Questi partecipanti devono essere discussi con il PI dello studio per l'approvazione finale). Emoglobina > 8,0 g/dL (> 80 g/L), non supportata per 2 giorni prima del primo trattamento (a meno che non sia attribuibile alla malattia di base come determinato dal PI dello studio). 13. Bilirubina sierica <1,5 mg/dL, AST (SGOT) e ALT (SGPT) < 2,5 volte il limite superiore della norma o < 5 volte il limite superiore della norma in presenza di metastasi epatiche. La sindrome di Gilbert è consentita.

14. Clearance della creatinina. >=30 mL/min (mediante equazione della creatinina CKD-EPI 2021 o equazione creatinina-cistatina C CKD-EPI 2021, APPENDICE VI I). 15. Contraccezione nelle partecipanti di sesso femminile in età fertile: le partecipanti devono rimanere astinenti o utilizzare metodi contraccettivi con un tasso di fallimento < 1% all'anno durante il periodo di trattamento e per almeno 6 mesi dopo il pretrattamento con obinutuzumab, 2 mesi dopo la dose finale di glofitamab e 2 mesi dopo la dose finale di tocilizumab (se applicabile), il periodo più lungo. Le donne devono astenersi dalla donazione di ovuli durante questo stesso periodo.

16. Una partecipante è considerata in età fertile se è post-menarca, non ha raggiunto uno stato post-menopausale (≥ 12 mesi continui di amenorrea senza causa identificata diversa dalla menopausa) e non è permanentemente sterile a causa di intervento chirurgico (es. rimozione di ovaie, tube di Falloppio e/o utero) o altra causa determinata dallo sperimentatore (es. agenesia mülleriana). Secondo questa definizione, una partecipante con legatura delle tube è considerata in età fertile. La definizione di potenziale fertile può essere adattata per allinearsi alle linee guida o normative locali.

17. Esempi di metodi contraccettivi con un tasso di fallimento < 1% all'anno includono legatura bilaterale delle tube nelle donne in età fertile, sterilizzazione maschile, contraccettivi ormonali che inibiscono l'ovulazione, dispositivi intrauterini a rilascio ormonale e dispositivi intrauterini in rame.

18. Si raccomanda che i metodi contraccettivi ormonali siano integrati da un metodo di barriera.

19. L'affidabilità dell'astinenza sessuale deve essere valutata in relazione alla durata della sperimentazione clinica e allo stile di vita preferito e abituale dell'individuo. L'astinenza periodica (es. metodi del calendario, dell'ovulazione, sintotermico o post-ovulatorio) e il coito interrotto non sono metodi contraccettivi adeguati. Se richiesto dalle linee guida o normative locali, i metodi contraccettivi adeguati riconosciuti localmente e le informazioni sull'affidabilità dell'astinenza saranno descritti nel modulo di consenso informato locale.

20. Contraccezione per i partecipanti di sesso maschile: accordo a rimanere astinenti (astenersi da rapporti eterosessuali) o utilizzare metodi contraccettivi e accordo ad astenersi dalla donazione di sperma, come definito di seguito: 21. Con una partner di sesso femminile in età fertile o partner in gravidanza, i partecipanti maschi devono rimanere astinenti o utilizzare un preservativo più un metodo contraccettivo aggiuntivo che insieme risultino in un tasso di fallimento < 1% all'anno durante il periodo di trattamento e per almeno 6 mesi dopo il pretrattamento con obinutuzumab, 2 mesi dopo la dose finale di glofitamab o 2 mesi dopo l'ultima dose di tocilizumab (se applicabile), il periodo più lungo. I partecipanti maschi devono astenersi dalla donazione di sperma durante questo stesso periodo.

22. L'affidabilità dell'astinenza sessuale deve essere valutata in relazione alla durata della sperimentazione clinica e allo stile di vita preferito e abituale dell'individuo. L'astinenza periodica (es. metodi del calendario, dell'ovulazione, sintotermico o post-ovulatorio) e il coito interrotto non sono metodi contraccettivi adeguati. Se richiesto dalle linee guida o normative locali, i metodi contraccettivi adeguati riconosciuti localmente e le informazioni sull'affidabilità dell'astinenza saranno descritti nel modulo di consenso informato locale.

a. Le donne devono accettare di astenersi dall'allattamento al seno durante la partecipazione allo studio e per almeno 12 mesi dopo l'interruzione di glofitamab. Le donne in età fertile (WOCBP) devono avere un test di gravidanza sierologico o urinario negativo. Le WOCBP e gli uomini devono essere disposti a utilizzare metodi anticoncezionali altamente efficaci. Le donne in età fertile (WOCBP) sessualmente attive devono utilizzare metodi contraccettivi altamente efficaci durante il trattamento e per 1 settimana dopo l'ultima dose di acalabrutinib. b. Le donne in età fertile (FCBP) devono: i. Avere un test di gravidanza negativo via siero e in alcuni casi urina (come clinicamente indicato) una settimana o immediatamente prima di iniziare la terapia dello studio. Deve accettare test di gravidanza continui durante il corso dello studio, prima del giorno 1 di ogni ciclo e dopo la fine della terapia dello studio. Questo vale anche se il soggetto pratica una vera astinenza* dal contatto eterosessuale.

ii. Non impegnarsi in attività sessuale per l'intera durata della sperimentazione e del periodo di washout del farmaco è una pratica accettabile. Altrimenti, deve accettare di utilizzare ed essere in grado di rispettare una contraccezione altamente efficace.

c. I soggetti maschi devono: i. Si raccomanda anche che un soggetto maschio sessualmente attivo con una donna in età fertile utilizzi un metodo contraccettivo di barriera, ad esempio preservativo con schiuma/gel/pellicola/crema/supposto spermicida o partner con cappuccio occlusivo (diaframma o cappucci cervicali/vaginali) con schiuma/gel/pellicola/crema/supposto spermicida (comprese le interruzioni della dose), anche se ha subito una vasectomia di successo, dal momento della firma del consenso e per almeno 2 mesi dopo l'ultima dose di glofitamab, 6 mesi dopo il trattamento con obinutuzumab o 2 mesi dopo l'ultima dose di tocilizumab (se applicabile), il periodo più lungo. Per i partecipanti maschi con una partner WOCBP in gravidanza o non in gravidanza, dovrebbero utilizzare contraccezione di barriera durante il trattamento e per 1 settimana dopo l'ultima dose di acalabrutinib, 180 giorni dopo l'ultima dose di rituximab, 2 mesi dopo l'ultima dose di glofitamab, 6 mesi dopo l'ultima dose di obinutuzumab, 2 mesi dopo l'ultima dose di tocilizumab (se applicabile), il periodo più lungo, anche se hanno avuto una vasectomia di successo.) d. Il partecipante deve essere disposto e in grado di rispettare il ricovero ospedaliero previsto dal protocollo alla somministrazione della prima dose di glofitamab. e. f. Aver raggiunto una risposta metabolica completa secondo i criteri di Lugano[35] per passare alla parte 2 per il consolidamento con glofitamab. g. Performance status ≤1 sulla scala ECOG. h. Tutti i soggetti devono: i. Accettare di astenersi dalla donazione di sangue durante il trattamento dello studio, durante le interruzioni della dose e per almeno 12 mesi dopo l'ultima dose del trattamento dello studio.

Criteri di esclusione Avere malattia recidivata/refrattaria confermata radiologicamente.

1. Partecipanti con MCL solo a livello del midollo osseo o solo gastrointestinale e/o assenza di qualsiasi malattia misurabile, tranne se i partecipanti hanno fase leucemica di MCL con qualsiasi caratteristica di alto rischio.
2. Donne in gravidanza o che allattano.
3. Partecipanti refrattari primari a BTKi-R (nessuna risposta/malattia progressiva entro i primi 3 mesi di BTKi-R).
4. Assunzione di qualsiasi farmaco sperimentale entro 30 giorni o 5 emivite (il periodo più breve) prima della prima dose del farmaco dello studio.
5. Malattia potenzialmente letale attuale, condizione medica o disfunzione di un organo che, a giudizio dello Sperimentatore, potrebbe compromettere la sicurezza del soggetto o mettere a rischio lo studio.
6. Infezione da HIV nota.
7. Storia nota di linfohistiocitosi emofagocitica (HLH).
8. Storia nota o sospetta di infezione cronica attiva da virus di Epstein-Barr (è necessaria l'autorizzazione con malattie infettive per consentire questi partecipanti).
9. Test SARS-CoV-2 positivo entro 7 giorni prima dell'arruolamento. È accettabile anche il risultato del test antigenico rapido.
10. Partecipanti che non soddisfano le caratteristiche di alto rischio come indicato sopra nei criteri di inclusione.
11. Stato sierologico per epatite B o C: soggetti positivi per anticorpi anti-core dell'epatite B (anti-HBc) e negativi per antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg) dovranno avere una reazione a catena della polimerasi (PCR) negativa e devono essere disposti a sottoporsi a test DNA-PCR durante lo studio per essere eleggibili. Coloro che sono HBsAg positivi o PCR positiva per epatite B saranno esclusi (a meno che autorizzati da epatologia e team di malattie infettive dopo discussione con il PI dello studio). Soggetti positivi per anticorpi dell'epatite C dovranno avere un risultato PCR negativo per essere eleggibili. Coloro che sono PCR positivi per epatite C saranno esclusi.
12. Neoplasia maligna precedente (o qualsiasi altra neoplasia maligna che richiede trattamento attivo), ad eccezione di carcinoma basocellulare o spinocellulare della pelle adeguatamente trattato, carcinoma cervicale in situ, carcinoma prostatico in situ, melanoma in situ (margini > 5 mm) o altro cancro da cui il soggetto è libero da malattia da ≥ 3 anni o che non limiterà la sopravvivenza a < 3 anni o non in chemioterapia sistemica attiva.
13. Coinvolgimento del sistema nervoso centrale con linfoma mantellare o con sospetta o confermata leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML). Risonanza magnetica (RM) del cervello, se eseguita, che mostra evidenza di linfoma del sistema nervoso centrale (SNC) o puntura lombare con citometria a flusso, se eseguita, con coinvolgimento del liquido cerebrospinale.
14. Storia o presenza di disturbo del SNC non controllato, come disturbo convulsivo, ischemia/emorragia cerebrovascolare, demenza, malattia cerebellare, edema cerebrale, sindrome da encefalopatia posteriore reversibile o qualsiasi malattia autoimmune con coinvolgimento del SNC.
15. Sanguinamento attivo, storia di diatesi emorragica (come emofilia o malattia di von Willebrand), qualsiasi storia di emorragia intracranica o ictus entro 6 mesi dalla prima dose del farmaco dello studio.
16. Anemia emolitica autoimmune (AIHA) non controllata o porpora trombocitopenica idiopatica (ITP).
17. Sindrome da malassorbimento, malattia che influisce clinicamente in modo significativo sulla funzione gastrointestinale, o resezione dello stomaco o dell'intestino tenue o colite ulcerosa attiva, malattia infiammatoria intestinale sintomatica, o ostruzione intestinale parziale o completa, o qualsiasi altra condizione gastrointestinale che potrebbe interferire con l'assorbimento e il metabolismo di BTKi. Questi partecipanti possono essere consentiti dopo discussione, autorizzazione con il team gastroenterologico e discussione con il PI dello studio.
18. Presenza di ulcera gastrointestinale clinicamente significativa diagnosticata mediante endoscopia entro 3 mesi prima della prima dose del farmaco dello studio.
19. Necessità di anticoagulazione con warfarin o equivalente antagonista della vitamina K, trattamento attivo per embolia polmonare (PE)/trombosi venosa profonda (DVT) e persone con valvole cardiache meccaniche. Questi partecipanti possono essere consentiti dopo revisione con ematologia benigna e PI dello studio.
20. Uso concomitante di corticosteroidi a > 20 mg di prednisone equivalente al giorno per più di 2 settimane.
21. Immunodeficienza primaria clinicamente attiva.
22. Storia di malattia autoimmune confermata (es. malattia di Crohn, artrite reumatoide, lupus sistemico) che ha portato a danno d'organo terminale o ha richiesto immunosoppressione sistemica/agenti modificanti la malattia sistemici negli ultimi 2 anni. Per pazienti con storia remota di malattia autoimmune è richiesta autorizzazione reumatologica e approvazione del PI dello studio.
23. È vietato l'uso di forti inibitori del CYP3A entro 1 settimana o forti induttori del CYP3A entro 3 settimane dalla prima dose del farmaco dello studio.
24. Necessità di trattamento con forti inibitori o induttori del CYP3A.
25. Malattia cardiovascolare clinicamente significativa come aritmie non controllate o sintomatiche, insufficienza cardiaca congestizia o infarto del miocardio entro 6 mesi dallo Screening, o qualsiasi malattia cardiaca di Classe 3 (moderata) o Classe 4 (grave) come definito dalla Classificazione Funzionale della New York Heart Association (NYHA). Soggetti con insufficienza cardiaca controllata e asintomatica durante lo screening possono essere arruolati nello studio e/o una delle seguenti condizioni cardiache correlate, a meno che autorizzati da cardiologia e PI dello studio:
26. Insufficienza cardiaca NYHA Classe III e IV,
27. Malattia coronarica attiva/sintomatica,
28. Infarto del miocardio nei precedenti 6 mesi,
29. Anomalie significative della conduzione, inclusi ma non limitati a:
30. Blocco di branca sinistro,
31. Blocco AV di 2° grado tipo II,
32. Blocco di 3° grado,
33. Prolungamento del QT (QTc > 500 msec),
34. Sindrome del seno malato,
35. Tachicardia ventricolare,
36. Bradicardia sintomatica (frequenza cardiaca < 50 bpm),
37. Fibrillazione atriale persistente e non controllata.
38. Ipertensione non controllata.
39. Ipotensione non controllata.
40. Vertigini e sincope,
41. Infezione acuta che richiede trattamento anti-infettivo sistemico (antibiotici sistemici, antivirali o antifungini), inclusi soggetti con reazione a catena della polimerasi [PCR] positiva per DNA del citomegalovirus [CMV] entro 14 giorni prima dell'inizio della terapia. Il partecipante che presenta un'infezione attiva non controllata solo con BTKi-R non sarà escluso ma attenderà un adeguato controllo dell'infezione e poi riceverà CAR T, purché abbia evidenza di malattia.
42. Vaccinazione con vaccini vivi attenuati entro 6 settimane dalla prima dose del farmaco dello studio.
43. Qualsiasi altra condizione medica grave inclusa, ma non limitata a, diabete mellito clinicamente significativo non controllato, BPCO, insufficienza renale, malattia psichiatrica o circostanze sociali che, a giudizio dello sperimentatore, pongono il partecipante a rischio inaccettabile e impedirebbero al partecipante di firmare il modulo di consenso informato o di rispettare le procedure dello studio.
44. Storia nota di ipersensibilità o anafilassi al/i farmaco/i dello studio, inclusi componenti del prodotto attivo o eccipienti.

6. Partecipazione concomitante a un'altra sperimentazione clinica terapeutica. 47. Incapacità di deglutire qualsiasi farmaco orale o presenza di malattia gastrointestinale clinicamente significativa che limiterebbe l'assorbimento del farmaco orale.

48. . 49. Procedura chirurgica maggiore entro 28 giorni dalla prima dose del farmaco dello studio. Nota: Se un soggetto ha subito un intervento chirurgico maggiore, deve essersi ripreso adeguatamente da qualsiasi tossicità e/o complicanza dell'intervento prima della prima dose del farmaco dello studio.

50. I partecipanti con infezione da epatite B inattiva devono aderire alla profilassi per la riattivazione dell'epatite B, a meno che non sia controindicata. Stato sierologico per epatite B o C: soggetti positivi per anticorpi anti-core dell'epatite B (anti-HBc) e negativi per antigene di superficie dovranno avere una reazione a catena della polimerasi (PCR) negativa. Coloro che sono positivi per antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg) o PCR positiva per epatite B saranno esclusi. Soggetti positivi per anticorpi dell'epatite C dovranno avere un risultato PCR negativo. Coloro che sono PCR positivi per epatite C saranno esclusi. Soggetti con storia di epatite C che hanno ricevuto trattamento antivirale sono eleggibili purché la PCR sia negativa.

1. Storia di reazioni allergiche gravi o anafilattiche o intolleranza alla terapia con anticorpo monoclonale anti-CD20 o qualsiasi anticorpo bispecifico.
2. Storia di immunodeficienza (eccetto ipogammaglobulinemia) o terapia immunosoppressiva sistemica concomitante (es. ciclosporina, tacrolimus, ecc., o somministrazione cronica di glucocorticoidi equivalenti a >10 mg/giorno di prednisone) entro 28 giorni dalla prima dose del farmaco dello studio, con eccezione degli steroidi utilizzati per allergia al mezzo di contrasto IV. Inoltre, è consentito l'uso di corticosteroidi per via inalatoria, topica, intranasale o iniezione locale di steroidi (es. iniezione intra-articolare).