Estudo de Fase 2 de Indução com BTKi-Rituximab seguida de Consolidação com Glofitamab em Doentes com LMC de Alto Risco não Tratados - Estudo WINDOW-4

Critérios de Elegibilidade

Os participantes devem cumprir os seguintes critérios para entrada no estudo:

1. Diagnóstico confirmado de linfoma do manto por hematopatologia. O LMM deve apresentar positividade para CD20 (por citometria de fluxo ou imuno-histoquímica em tecido ou na medula óssea) com presença da translocação cromossómica t(11;14), (q13;q32) e/ou sobreexpressão de ciclina D1 na biópsia de tecido. LMM negativo para ciclina D são permitidos após discussão com o investigador principal do estudo.
2. Os participantes devem ter uma esperança de vida >= 12 semanas.
3. Participante de alto risco, recém-diagnosticado, não tratado, sem qualquer terapia prévia para LMM e elegível para receber terapia com BTKi-R e glofitamab.
4. LMM de alto risco (histologia blastoide/pleomórfica, Ki-67 elevado (≥50%), TP53/NOTCH1/2, NSD2, UBR5, TRAF2, SP140, SMARCA4, KMT2D, BIRC3 mutado ou qualquer uma destas mutações ou mais de 2 mutações com alguma evidência de impacto prognóstico, cariótipo complexo e/ou doença nodal volumosa >= 5 cm ou baço >= 20 cm, FISH positivo para TP53 ou MYC a partir de tecidos envolvidos ou intensidade positiva para TP53 e MYC em células linfomatosas em tecidos envolvidos (positivo pelos critérios de hemato-patologia no MDACC), pontuação MIPI de alto risco (com/sem Ki-67%). A presença de qualquer ou todas estas características qualificaria como alto risco, mas precisará de ser revista e aprovada pelo investigador principal do estudo.

6. Participantes que estão dispostos e aptos a participar em todas as avaliações e procedimentos exigidos neste protocolo de estudo, incluindo engolir cápsulas e comprimidos sem dificuldade.

7. Compreender e assinar voluntariamente um formulário de consentimento informado aprovado pelo CEIC. 8. Idade ≥ 18 anos no momento da assinatura do consentimento informado. 9. Doença mensurável bidimensional utilizando os critérios de Cheson 2014 (doença mensurável por PET-TAC ou TAC (se PET-TAC não aprovado e o investigador principal do estudo aprovar) definida como pelo menos 1 lesão que mede ≥ 1,5 cm numa única dimensão.) e/ou apenas envolvimento esplénico (>=20 cm). Fase leucémica de LMM é permitida sem doença mensurável volumosa se tiverem outras características de alto risco após discussão com o investigador principal do estudo. Estes participantes são permitidos se cumprirem quaisquer outras características de alto risco, determinadas pelo investigador principal do estudo.

10. Estado de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 1 ou menos. 11. Participantes com comorbilidades cardiovasculares pré-existentes bem controladas - participantes em anticoagulantes (excluindo varfarina e antagonistas da vitamina K), antiagregantes plaquetários, anti-hipertensores, ablação prévia, antiarrítmicos, arritmias prévias, anomalias de ECG basais e autorização de cardiologia são permitidos. Fração de ejeção >=50% e avaliação de cardiologia é necessária. (Ecocardiograma e ECG e consulta de cardiologia dentro de 2 meses antes de C1D1 são permitidos).

12. Contagem absoluta de neutrófilos (CAN) > 1.000/mm³ e contagem de plaquetas >100.000/mm³ (Participantes que têm >50% de infiltração da medula óssea ou baço por LMM são elegíveis se a sua CAN for ≥ 500/mm³ [fator de crescimento permitido] ou o seu nível de plaquetas for igual ou >= 30.000/mm³ (transfusões permitidas) Estes participantes devem ser discutidos com o investigador principal do estudo para aprovação final). Hemoglobina > 8,0 g/dL (> 80 g/L), não suportada durante 2 dias antes do primeiro tratamento (a menos que atribuível à doença subjacente, conforme determinado pelo investigador principal do estudo) 13. Bilirrubina sérica <1,5 mg/dL, AST (TGO) e ALT (TGP) < 2,5 x limite superior do normal ou < 5 x limite superior do normal se houver metástases hepáticas. Doença de Gilbert é permitida.

14. Clearance de creatinina. >=30 mL/min (pela equação de creatinina da epidemiologia da doença renal crónica (CKD-EPI) 2021 ou equação CKD-EPI creatinina-cistatina C 2021., APÊNDICE VI I) 15. Contraceção em participantes do sexo feminino com potencial de engravidar - as participantes do sexo feminino devem permanecer abstinentes ou usar métodos contracetivos com uma taxa de falha < 1% por ano durante o período de tratamento e durante pelo menos 6 meses após o pré-tratamento com obinutuzumabe, 2 meses após a dose final de glofitamab e 2 meses após a dose final de tocilizumabe (conforme aplicável), o que for mais longo. As mulheres devem abster-se de doar óvulos durante este mesmo período.

16. Uma participante do sexo feminino é considerada com potencial de engravidar se for pós-menarca, não tiver atingido um estado pós-menopáusico (≥ 12 meses contínuos de amenorreia sem causa identificada além da menopausa), e não for permanentemente infértil devido a cirurgia (isto é, remoção de ovários, trompas de Falópio e/ou útero) ou outra causa conforme determinado pelo investigador (por exemplo, agenesia de Müller). Por esta definição, uma participante do sexo feminino com laqueadura tubária é considerada com potencial de engravidar. A definição de potencial de engravidar pode ser adaptada para alinhamento com diretrizes ou regulamentos locais.

17. Exemplos de métodos contracetivos com uma taxa de falha < 1% por ano incluem laqueadura tubária bilateral em mulheres com potencial de engravidar, esterilização masculina, contracetivos hormonais que inibem a ovulação, dispositivos intrauterinos libertadores de hormonas e dispositivos intrauterinos de cobre.

18. Os métodos contracetivos hormonais também são recomendados para serem suplementados por um método de barreira.

19. A fiabilidade da abstinência sexual deve ser avaliada em relação à duração do ensaio clínico e ao estilo de vida preferido e habitual do indivíduo. Abstinência periódica (por exemplo, métodos de calendário, ovulação, sintotérmico ou pós-ovulação) e coito interrompido não são métodos contracetivos adequados. Se exigido por diretrizes ou regulamentos locais, métodos contracetivos adequados reconhecidos localmente e informações sobre a fiabilidade da abstinência serão descritos no Formulário de Consentimento Informado local.

20. Contraceção para participantes do sexo masculino: acordo em permanecer abstinente (abster-se de relações heterossexuais) ou usar métodos contracetivos, e concordar em abster-se de doar espermatozoides, conforme definido abaixo: 21. Com uma parceira com potencial de engravidar ou parceiras grávidas, os participantes do sexo masculino devem permanecer abstinentes ou usar um preservativo mais um método contracetivo adicional que juntos resultem numa taxa de falha < 1% por ano durante o período de tratamento e durante pelo menos 6 meses após o pré-tratamento com obinutuzumabe, 2 meses após a dose final de glofitamab ou 2 meses após a última dose de tocilizumabe (conforme aplicável), o que for mais longo. Os participantes do sexo masculino devem abster-se de doar espermatozoides durante este mesmo período.

22. A fiabilidade da abstinência sexual deve ser avaliada em relação à duração do ensaio clínico e ao estilo de vida preferido e habitual do indivíduo. Abstinência periódica (por exemplo, métodos de calendário, ovulação, sintotérmico ou pós-ovulação) e coito interrompido não são métodos contracetivos adequados. Se exigido por diretrizes ou regulamentos locais, métodos contracetivos adequados reconhecidos localmente e informações sobre a fiabilidade da abstinência serão descritos no Formulário de Consentimento Informado local. ..

a. As mulheres devem concordar em abster-se de amamentar durante a participação no estudo e durante pelo menos 12 meses após a descontinuação de glofitamab. Mulheres com potencial de engravidar (MCPP) devem ter um teste de gravidez sérico ou urinário negativo. MCPP e homens devem estar dispostos a usar métodos altamente eficazes de contraceção. Mulheres com potencial de engravidar (MCPP) que são sexualmente ativas devem usar métodos altamente eficazes de contraceção durante o tratamento e 1 semana após a última dose de acalabrutinibe b. Mulheres com potencial de engravidar (MCPP§) devem: i. Ter um teste de gravidez negativo via sérico em alguns casos urinário (conforme clinicamente indicado) uma semana ou imediatamente antes de iniciar a terapia do estudo. Ela deve concordar com testes de gravidez contínuos durante o curso do estudo, antes do dia 1 de cada ciclo, e após o fim da terapia do estudo. Isto aplica-se mesmo que o sujeito pratique abstinência verdadeira* de contacto heterossexual.

ii. Não se envolver em atividade sexual durante a duração total do ensaio e o período de eliminação do fármaco é uma prática aceitável. Caso contrário, ela deve concordar em usar, e ser capaz de cumprir, contraceção altamente eficaz.

c. Os sujeitos do sexo masculino devem: i. Um sujeito do sexo masculino que é sexualmente ativo com uma mulher com potencial reprodutivo também é recomendado a usar um método de barreira de controlo de natalidade, por exemplo, preservativo com espuma/gel/filme/creme/supositório espermicida ou parceira com capa oclusiva (diafragma ou capas cervical/de fundo de saco) com espuma/gel/filme/creme/supositório espermicida (incluindo interrupções de dose), mesmo que tenham sido submetidos a uma vasectomia bem-sucedida, desde o momento da assinatura do consentimento e durante pelo menos 2 meses após a última dose de glofitamab, 6 meses após o tratamento com obinutuzumabe, ou 2 meses após a última dose de tocilizumabe (se aplicável), o que for mais longo. Para participantes do sexo masculino com uma parceira grávida ou não grávida MCPP, devem usar contraceção de barreira, durante o tratamento e durante 1 semana após a última dose de acalabrutinibe, 180 dias após a última dose de rituximabe, 2 meses após a última dose de glofitamab, 6 meses após a última dose de obinutuzumabe, 2 meses após a última dose de tocilizumabe (se aplicável), o que for mais longo, mesmo que tenham tido uma vasectomia bem-sucedida.) d. O participante deve estar disposto e apto a cumprir a hospitalização mandatada pelo protocolo após a administração da primeira dose de glofitamab. e. f. Ter alcançado resposta metabólica completa pelos critérios de Lugano[35] para ir para a parte 2 para consolidação com glofitamab g. Estado de desempenho ≤1 na escala ECOG h. Todos os sujeitos devem i. Concordar em abster-se de doar sangue enquanto estiverem em tratamento no estudo, durante interrupções de dose e durante pelo menos 12 meses após a última dose do tratamento do estudo.

Critérios de Exclusão Ter doença recidivada/refratária confirmada radiologicamente.

1. Participantes com LMM apenas na medula óssea isolada ou apenas GI e/ou falta de qualquer doença mensurável, exceto se os participantes tiverem fase leucémica de LMM com quaisquer características de alto risco.
2. Mulheres grávidas ou a amamentar.
3. Participantes que são primariamente refratários a BTKi-R (Sem resposta/doença progressiva dentro dos primeiros 3 meses de BTKi-R)
4. Recebeu qualquer fármaco experimental dentro de 30 dias ou 5 meias-vidas (o que for mais curto) antes da primeira dose do fármaco do estudo.
5. Doença com risco de vida atual, condição médica ou disfunção do sistema orgânico que, na opinião do Investigador, possa comprometer a segurança do sujeito ou colocar o estudo em risco.
6. Infeção por VIH conhecida.
7. História conhecida de linfohistiocitose hemofagocítica (LHH)
8. História conhecida ou suspeita de infeção crónica ativa pelo vírus de Epstein-Barr (autorização com doenças infecciosas é necessária para permitir estes participantes)
9. Teste SARS-CoV-2 positivo dentro de 7 dias antes da inscrição. Resultado de teste rápido de antigénio também é aceitável.
10. Participantes que não cumprem as características de alto risco indicadas acima na inclusão.
11. Estado sorológico de hepatite B ou C: sujeitos que são anticorpo do núcleo da hepatite B (anti-HBc) positivo e que são antigénio de superfície da hepatite B (HBsAg) negativo precisarão de ter um resultado de reação em cadeia da polimerase (PCR) negativo e devem estar dispostos a submeter-se a testes de DNA por PCR durante o estudo para serem elegíveis. Aqueles que são HBsAg positivo ou PCR de hepatite B positivo serão excluídos (a menos que autorizados por hepatologia e equipa de doenças infecciosas após discussão com o investigador principal do estudo). Sujeitos que são anticorpo de hepatite C positivo precisarão de ter um resultado de PCR negativo para serem elegíveis. Aqueles que são PCR de hepatite C positivo serão excluídos.
12. Neoplasia maligna prévia (ou qualquer outra neoplasia maligna que requeira tratamento ativo), exceto para carcinoma basocelular ou espinocelular da pele adequadamente tratado, cancro cervical in situ, cancro da próstata in situ, melanoma in situ (> 5 mm de margens) ou outro cancro do qual o sujeito esteja livre de doença por ≥ 3 anos ou que não limite a sobrevivência a < 3 anos ou não esteja em quimioterapia sistémica ativa.
13. Envolvimento do sistema nervoso central com linfoma do manto ou com suspeita ou confirmação de leucoencefalopatia multifocal progressiva (LMP). Ressonância magnética (RM) do cérebro, se realizada, mostrando evidência de linfoma do sistema nervoso central (SNC) ou punção lombar com citometria de fluxo, se realizada, com envolvimento do LCR.
14. História ou presença de distúrbio do SNC não controlado, como distúrbio convulsivo, isquemia/hemorragia cerebrovascular, demência, doença cerebelar, edema cerebral, síndrome de encefalopatia posterior reversível, ou qualquer doença autoimune com envolvimento do SNC.
15. Sangramento ativo, história de diátese hemorrágica (como Hemofilia ou doença de Von Willebrand), Qualquer história de hemorragia intracraniana ou acidente vascular cerebral dentro de 6 meses da primeira dose do fármaco do estudo.
16. Anemia hemolítica autoimune (AHAI) não controlada ou púrpura trombocitopénica idiopática (PTI).
17. Síndrome de má absorção, doença que afeta significativamente a função gastrointestinal, ou ressecção do estômago ou intestino delgado ou colite ulcerativa ativa, doença inflamatória intestinal sintomática, ou obstrução intestinal parcial ou completa, ou qualquer outra condição gastrointestinal que possa interferir com a absorção e metabolismo de BTKi. Estes participantes podem ser permitidos após discussão, autorização com a equipa de gastroenterologia e discussão com o investigador principal do estudo.
18. Presença de úlcera gastrointestinal clinicamente significativa diagnosticada por endoscopia dentro de 3 meses antes da primeira dose do fármaco do estudo.
19. Requer anticoagulação com varfarina ou antagonista equivalente da vitamina K, tratamento ativo para embolia pulmonar (EP)/ trombose venosa profunda (TVP) e pessoas com válvulas cardíacas mecânicas. Estes participantes podem ser permitidos após revisão com hematologia benigna e investigador principal do estudo.
20. Uso concomitante de corticosteroides a > 20 mg de prednisona ou equivalente por dia por mais de 2 semanas.
21. Imunodeficiência primária que está clinicamente ativa
22. História de doença autoimune confirmada (por exemplo, doença de Crohn, artrite reumatoide, lúpus sistémico) resultando em lesão de órgão final ou requerendo imunossupressão sistémica/agentes modificadores da doença sistémicos dentro dos últimos 2 anos. Autorização de reumatologia e aprovação pelo investigador principal do estudo é necessária para doentes com história remota de doença autoimune.
23. O uso de inibidores fortes do CYP3A dentro de 1 semana ou indutores fortes do CYP3A dentro de 3 semanas da primeira dose do fármaco do estudo é proibido.
24. Requer tratamento com inibidores ou indutores fortes do CYP3A.
25. Doença cardiovascular clinicamente significativa, como arritmias não controladas ou sintomáticas, insuficiência cardíaca congestiva, ou enfarte do miocárdio dentro de 6 meses do Rastreio, ou qualquer doença cardíaca Classe 3 (moderada) ou Classe 4 (grave) conforme definido pela Classificação Funcional da New York Heart Association (NYHA). Sujeitos com insuficiência cardíaca controlada, assintomática durante o rastreio podem inscrever-se no estudo e/ou qualquer uma das seguintes condições relacionadas com o coração, a menos que autorizados por cardiologia e investigador principal do estudo:
26. Insuficiência cardíaca NYHA Classe III e IV,
27. Doença arterial coronária ativa/sintomática,
28. Enfarte do miocárdio nos 6 meses anteriores,
29. Anomalias de condução significativas, incluindo mas não limitadas a:
30. Bloqueio de ramo esquerdo,
31. Bloqueio AV de 2º grau tipo II,
32. Bloqueio de 3º grau,
33. Prolongação do QT (QTc > 500 mseg),
34. Síndrome do seio doente,
35. Taquicardia ventricular,
36. Bradicardia sintomática (frequência cardíaca < 50 bpm),
37. Fibrilhação auricular persistente e não controlada.
38. Hipertensão não controlada
39. Hipotensão não controlada
40. Tonturas e síncope,
41. Infeção aguda que requeira tratamento anti-infeccioso sistémico antibióticos sistémicos, antivirais ou antifúngicos, ou incluindo sujeitos com reação em cadeia da polimerase [PCR] de DNA de citomegalovírus [CMV] positiva dentro de 14 dias antes do início da terapia. Participante que exiba infeção ativa não controlada apenas em BTKi-R não será excluído, mas aguardaria controlo adequado da infeção e depois receberia CAR T, desde que tenham evidência de doença.
42. Vacinado com vacinas vivas atenuadas dentro de 6 semanas da primeira dose do fármaco do estudo.
43. Qualquer outra condição médica grave incluindo, mas não limitada a, diabetes mellitus não controlado clinicamente significativo, DPOC, insuficiência renal, doença psiquiátrica ou circunstâncias sociais que, na opinião do investigador, coloquem o participante em risco inaceitável e impeçam o participante de assinar o formulário de consentimento informado ou cumprir os procedimentos do estudo.
44. História conhecida de hipersensibilidade ou anafilaxia ao(s) fármaco(s) do estudo, incluindo componente ativo ou excipientes.

6. Participação concorrente em outro ensaio clínico terapêutico. 47. É incapaz de engolir qualquer medicação oral ou tem doença gastrointestinal clinicamente significativa que limitaria a absorção de medicação oral.

48. . 49. Procedimento cirúrgico maior dentro de 28 dias da primeira dose do fármaco do estudo. Nota: Se um sujeito teve cirurgia maior, deve ter recuperado adequadamente de qualquer toxicidade e/ou complicações da intervenção antes da primeira dose do fármaco do estudo.

50. Participantes com infeção por hepatite B inativa devem aderir à profilaxia de reativação da hepatite B, a menos que contraindicado. Estado sorológico de hepatite B ou C: sujeitos que são anticorpo do núcleo da hepatite B (antiHBc) positivo e que são antigénio de superfície negativo precisarão de ter uma reação em cadeia da polimerase (PCR) negativa. Aqueles que são antigénio de superfície da hepatite B (HbsAg) positivo ou PCR de hepatite B positivo serão excluídos. Sujeitos que são anticorpo de hepatite C positivo precisarão de ter um resultado de PCR negativo. Aqueles que são PCR de hepatite C positivo serão excluídos. Sujeitos com história de Hepatite C que receberam tratamento antiviral são elegíveis desde que o PCR seja negativo.

1. História de reações alérgicas graves ou anafiláticas ou intolerância à terapia com anticorpo monoclonal anti-CD20 ou qualquer anticorpo biespecífico.
2. História de imunodeficiência (exceto para hipogamaglobulinemia) ou terapia imunossupressora sistémica concorrente (por exemplo, ciclosporina, tacrolimus, etc., ou administração crónica de glicocorticoide equivalente a >10mg/dia de prednisona) dentro de 28 dias da primeira dose do fármaco do estudo, com exceção de esteroide usado para alergia ao contraste IV. Além disso, o uso de corticosteroides inalados, tópicos, intranasais ou injeção local de esteroide (por exemplo, injeção intra-articular) é permitido.