Fase 2-studie af BTKi-Rituximab induktion efterfulgt af Glofitamab konsolidering i højrisiko ubehandlede MCL-patienter - WINDOW-4-studiet

Valgkriterier

Deltagere skal opfylde følgende kriterier for studieindgang:

1. Bekræftet diagnose af mantelcellelymfom ved hematopatologi. MCL skal have CD20-positivitet (ved flow eller IHC i væv eller i knoglemarv) med tilstedeværelse af kromosomtranslocation t(11;14), (q13;q32) og/eller overekspression af cyclin D1 i vævsbiopsi. Cyclin D-negativ MCL er tilladt efter diskussion med studie-PI.
2. Deltagere skal have en forventet levetid ≥ 12 uger.
3. Nydiagnosticeret, ubehandlet, højrisikodeltager uden tidligere behandling for MCL og er kvalificeret til at modtage BTKi-R og glofitamab-terapi.
4. Højrisiko MCL (blastoid/pleomorf histologi, høj Ki-67 (≥50%), TP53/NOTCH1/2, NSD2, UBR5, TRAF2, SP140, SMARCA4, KMT2D, BIRC3 muteret eller nogen af disse mutationer eller mere end 2 mutationer med noget prognostisk påvirkningsbevis, kompleks karyotype og/eller bulky nodal sygdom ≥ 5 cm eller milt ≥ 20 cm, FISH-positiv for TP53 eller MYC fra involverede væv eller TP53 og MYC-positiv intensitet i lymfomceller i involverede væv (positiv ved hem-path-kriterier hos MDACC), højrisiko MIPI-score (med/uden Ki-67%). Tilstedeværelse af nogen eller alle disse egenskaber vil kvalificere som højrisiko, men skal gennemgås og godkendes af studie-PI.

6. Deltagere, der er villige og i stand til at deltage i alle nødvendige evalueringer og procedurer i denne studieforskrivelse, herunder at synkapsler og tabletter uden besvær.

7. Forstå og frivilligt underskrive et IRB-godkendt informeret samtykkeskema. 8. Alder ≥ 18 år på tidspunktet for underskrivelse af det informerede samtykke. 9. Todimensional målelig sygdom ved brug af 2014 Cheson-kriterierne (Målelig sygdom ved PET-CT-scanning eller CT-scanning (hvis PET-CT ikke er godkendt og studie-PI godkender) defineret som mindst 1 læsion, der måler ≥ 1,5 cm i enkelt dimension.) og/eller kun miltinvolvering (≥20 cm). Leukæmisk fase MCL er tilladt uden bulky målelig sygdom, hvis de har andre højrisikoegenskaber efter diskussion med studie-PI. Disse deltagere er tilladt, hvis de opfylder andre højrisikoegenskaber, bestemt af studie-PI.

10. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 1 eller mindre. 11. Deltagere med forud eksisterende velkontrollerede kardiovaskulære komorbiditeter - deltagere på antikoagulantia (undtagen warfarin og vitamin K-antagonister), antiplatelet, antihypertensiv, tidligere ablation, antiarytmi, tidligere arytmier, baseline EKG-abnormaliteter og kardiologisk godkendelse er tilladt. Udstødningsfraktion ≥50% og kardiologisk evaluering er nødvendig. (Echo og EKG og kardiologisk konsultation inden for 2 måneder før C1D1 er tilladt).

12. Et absolut neutrofilantal (ANC) > 1.000/mm³ og trombocytantal >100.000/mm³ (Deltagere, der har >50% knoglemarv eller miltinflitration af MCL, er kvalificerede, hvis deres ANC er ≥ 500/mm³ [vækstfaktor tilladt] eller deres trombocytniveau er lig med eller ≥ end 30.000/mm³ (transfusioner tilladt). Disse deltagere skal diskuteres med PI for studiet til endelig godkendelse). Hæmoglobin > 8,0 g/dL (> 80 g/L), uunderstøttet i 2 dage før første behandling (medmindre tilskrevet den underliggende sygdom som bestemt af studie-PI) 13. Serum bilirubin <1,5 mg/dl, AST (SGOT) og ALT (SGPT) < 2,5 x øvre grænseværdi eller < 5 x øvre grænseværdi, hvis der er levernetastaser. Gilberts sygdom er tilladt.

14. Kreatininclearance. ≥30 mL/min (ved 2021 kronisk nyresygdom epidemiologi (CKD-EPI) kreatininligning eller 2021 CKD-EPI kreatinin-cystatin C-ligning., BILAG VI I) 15. Prævention hos kvindelige deltagere med barnepotentiale - kvindelige deltagere skal forblive afholdende eller bruge præventionsmetoder med en fejlrate på < 1% om året under behandlingsperioden og i mindst 6 måneder efter præbehandling med obinutuzumab, 2 måneder efter den endelige dosis af glofitamab og 2 måneder efter den endelige dosis af tocilizumab (som relevant), alt efter hvad der er længst. Kvinder skal undlade at donere æg i samme periode.

16. En kvindelig deltager betragtes som havende barnepotentiale, hvis hun er postmenarkal, ikke har nået en postmenopausal tilstand (≥12 kontinuerlige måneder med amenorré uden identificeret anden årsag end menopause), og ikke er permanent infertile på grund af kirurgi (dvs. fjernelse af æggestokke, æggeledere og/eller livmoder) eller en anden årsag som bestemt af undersøgeren (f.eks. Müllerian agenese). Per denne definition betragtes en kvindelig deltager med tubal ligation som havende barnepotentiale. Definitionen af barnepotentiale kan tilpasses for overensstemmelse med lokale retningslinjer eller regulativer.

17. Eksempler på præventionsmetoder med en fejlrate på < 1% om året omfatter bilateral tubal ligation hos kvinder med barnepotentiale, mandlig sterilisering, hormonelle præventionsmidler der hæmmer ægløsning, hormonafladende intrauterinindretninger og kobber intrauterinindretninger.

18. Hormonelle præventionsmetoder anbefales også suppleret med en barriere-metode.

19. Pålideligheden af seksuel afholdenhed skal evalueres i forhold til varigheden af den kliniske prøve og den foretrukne og sædvanlige livsstil hos individet. Periodisk afholdenhed (f.eks. kalender, ægløsning, symptotermisk eller postægløsningsmetoder) og tilbagetrækning er ikke tilstrækkelige præventionsmetoder. Hvis påkrævet per lokale retningslinjer eller regulativer, vil lokalt anerkendte tilstrækkelige præventionsmetoder og information om pålideligheden af afholdenhed blive beskrevet i det lokale Informerede Samtykkeskema.

20. Prævention for mandlige deltagere: aftale om at forblive afholdende (afholde sig fra heteroseksuel samleje) eller bruge præventionsmetoder, og enige om at afholde sig fra at donere sæd, som defineret nedenfor: 21. Med en kvindelig partner med barnepotentiale eller gravide kvindelige partnere skal mandlige deltagere forblive afholdende eller bruge et kondom plus en yderligere præventionsmetode, der sammen resulterer i en fejlrate på < 1% om året under behandlingsperioden og i mindst 6 måneder efter præbehandling med obinutuzumab, 2 måneder efter den endelige dosis af glofitamab eller 2 måneder efter den sidste dosis af tocilizumab (som relevant), alt efter hvad der er længst. Mandlige deltagere skal afholde sig fra at donere sæd i samme periode.

22. Pålideligheden af seksuel afholdenhed skal evalueres i forhold til varigheden af den kliniske prøve og den foretrukne og sædvanlige livsstil hos individet. Periodisk afholdenhed (f.eks. kalender, ægløsning, symptotermisk eller postægløsningsmetoder) og tilbagetrækning er ikke tilstrækkelige præventionsmetoder. Hvis påkrævet per lokale retningslinjer eller regulativer, vil lokalt anerkendte tilstrækkelige præventionsmetoder og information om pålideligheden af afholdenhed blive beskrevet i det lokale Informerede Samtykkeskema. ..

a. Kvinder skal acceptere at afholde sig fra amning under studiedeltagelse og i mindst 12 måneder efter glofitamab-afbrydelse. Kvinder med barnepotentiale (WOCBP) skal have en negativ serum- eller urinsvangerskabstest. WOCBP og mænd skal være villige til at bruge højeffektive præventionsmetoder. Kvinde med barnepotentiale (WOCBP), der er seksuelt aktive, skal bruge højeffektive præventionsmetoder under behandling og 1 uge efter den sidste dosis af acalabrutinib b. Kvinder med barnepotentiale (FCBP§) skal: i. Have en negativ svangerskabstest via serum i nogle tilfælde urin (som klinisk indikeret) en uge eller umiddelbart før start af studieterapi. Hun skal acceptere løbende svangerskabstestning i løbet af studiet, før dag 1 af hver cyklus og efter afslutning af studieterapi. Dette gælder selvom forsøgspersonen praktiserer sand afholdenhed* fra heteroseksuel kontakt.

ii. Ikke at deltage i seksuel aktivitet for den samlede varighed af forsøget og medicinudvaskningsperioden er en acceptabel praksis. Ellers skal hun acceptere at bruge og være i stand til at overholde højeffektiv prævention.

c. Mandlige forsøgspersoner skal: i. En mandlig forsøgsperson, der er seksuelt aktiv med en kvinde med reproduktiv potentiale, anbefales også at bruge en barriere-metode til fødselskontrol, f.eks. enten kondom med spermiddel skum/gel/film/creme/suppositorium eller partner med okklusiv kappe (diafragma eller cervical/vault caps) med spermiddel skum/gel/film/creme/suppositorium (inklusive dosisafbrydelser), selvom de har gennemgået en succesfuld vasektomi, fra tidspunktet for underskrivelse af samtykke og i mindst 2 måneder efter den sidste dosis af glofitamab, 6 måneder efter behandling med obinutuzumab eller 2 måneder efter den sidste dosis af tocilizumab (hvis relevant), alt efter hvad der er længst. For mandlige deltagere med en gravid eller ikke-gravid WOCBP-partner, bør bruge barriereprævention under behandling og i 1 uge efter den sidste dosis af acalabrutinib, 180 dage efter den sidste dosis af rituximab, 2 måneder efter den sidste dosis af glofitamab, 6 måneder efter den sidste dosis af obinutuzumab, 2 måneder efter den sidste dosis af tocilizumab (hvis relevant), alt efter hvad der er længst, selvom de har haft en succesfuld vasektomi.) d. Deltager skal være villig og i stand til at overholde protokol-påbudt hospitalsindlæggelse ved administration af den første dosis af glofitamab. e. f. Have opnået komplet metabolisk respons ved Lugano-kriterier[35] for at gå til del 2 for glofitamab-konsolidering g. Præstationsstatus ≤1 på ECOG-skalaen h. Alle forsøgspersoner skal i. Acceptere at afholde sig fra at donere blod mens de er på studieterapi, under dosisafbrydelser og i mindst 12 måneder efter den sidste dosis af studieterapi.

Eksklusionskriterier Har radiologisk bekræftet recidiv/refraktær sygdom.

1. Isoleret knoglemarv eller kun GI-sygdom MCL-deltagere og/eller mangel på nogen målelig sygdom, undtagen hvis deltagere har leukæmisk fase MCL med nogen højrisikoegenskaber.
2. Gravide eller ammende kvinder.
3. Deltagere, der er primært refraktære over for BTKi-R (Ingen respons/progressiv sygdom inden for de første 3 måneder af BTKi-R)
4. Modtaget nogen undersøgelsesmedicin inden for 30 dage eller 5 halveringstider (alt efter hvad der er kortest) før første dosis af studiemedicin.
5. Nuværende livstruende sygdom, medicinsk tilstand eller organsystemdysfunktion, som efter undersøgerens mening kunne kompromittere forsøgspersonens sikkerhed eller sætte studiet i risiko.
6. Kendt HIV-infektion.
7. Kendt historie af hemofagocytisk lymfohistiocytose (HLH)
8. Kendt eller mistænkt kronisk aktiv Epstein-Barr virusinfektion (klarering med infektionssygdom er nødvendig for at tillade disse deltagere)
9. Positiv SARS-CoV-2-test inden for 7 dage før indmelding. Hurtig antigentestresultat er også acceptabelt.
10. Deltagere, der ikke opfylder højrisikoegenskaber som angivet ovenfor i inklusion.
11. Hepatitis B eller C serologisk status: forsøgspersoner, der er hepatitis B kernestof antistof (anti-HBc) positive og som er hepatitis B overfladeantigen (HBsAg) negative, skal have en negativ polymerasekædereaktion (PCR) og skal være villige til at gennemgå DNA PCR-test under studiet for at være kvalificerede. Dem, der er HBsAg-positive eller hepatitis B PCR-positive, vil blive ekskluderet (medmindre godkendt af hepatologi og ID-team efter diskussion med studie-PI). Forsøgspersoner, der er hepatitis C-antistof positive, skal have et negativt PCR-resultat for at være kvalificerede. Dem, der er hepatitis C PCR-positive, vil blive ekskluderet.
12. Tidligere malignitet (eller nogen anden malignitet der kræver aktiv behandling), undtagen adækvat behandlet basalcelle eller spinocellulært hudkræft, in situ livmoderhalskræft, in situ ca prostata, in situ melanom (> 5 mm marginer) eller andet kræft, som forsøgspersonen har været sygdomfri fra i ≥ 3 år eller som ikke vil begrænse overlevelse til < 3 år eller ikke på aktiv systemisk kemoterapi.
13. Central nervesystem involvering med mantelcellelymfom eller med mistænkt eller bekræftet progressiv multifokal leukoencefalopati (PML). Magnetisk resonans (MRI) af hjernen, hvis udført, viser evidens for central nervesystem (CNS) lymfom eller lumbalpunktur med flowcytometri, hvis udført, med CSF-involvering.
14. Historie eller tilstedeværelse af ukontrolleret CNS-lidelse, såsom krampelidelse, cerebrale iskæmi/hæmoragi, demens, cerebellær sygdom, cerebral ødem, posteriort reversibelt encefalopati syndrom eller nogen autoimmun sygdom med CNS-involvering.
15. Aktiv blødning, historie af blødningsdiatese (såsom hæmofili eller Von-Willebrands sygdom), Enhver historie af intrakraniel blødning eller slagtilfælde inden for 6 måneder af første dosis af studiemedicin.
16. Ukontrolleret AIHA (autoimmun hæmolytisk anæmi) eller ITP (idiopatisk trombocytopen purpura).
17. Malabsorptionssyndrom, sygdom som klinisk signifikant påvirker gastrointestinal funktion, eller resektion af maven eller tyndtarmen eller aktiv ulcerativ colitis, symptomatisk inflammatorisk tarmsygdom, eller delvis eller komplet tarmobstruktion, eller nogen anden gastrointestinal tilstand, der kunne forstyrre absorption og metabolisme af BTKi. Disse deltagere kan være tilladt efter diskussion, klarering med GI-team og diskussion med studie-PI.
18. Tilstedeværelse af en klinisk signifikant gastrointestinal ulcer diagnosticeret ved endoskopi inden for 3 måneder før første dosis af studiemedicin.
19. Kræver antikoagulation med warfarin eller ækvivalent vitamin K-antagonist, aktiv behandling for lungeemboli (PE)/ dyb venetrombose (DVT) og personer med mekaniske hjerteklapper. Disse deltagere kan være tilladt efter gennemgang med benign hematologi og studie-PI.
20. Samtidig brug af kortikosteroider på > 20 mg prednison eller ækvivalent pr. dag længere end 2 uger.
21. Primær immundefekt som er klinisk aktiv
22. Historie af bekræftet autoimmun sygdom (f.eks. Crohns sygdom, reumatoid arthritis, systemisk lupus) resulterende i endorganskade eller krævende systemisk immundæmpelse/systemisk sygdomsmodificerende agenser inden for de sidste 2 år. Reumatologisk klarering og godkendelse af studie-PI er påkrævet for patienter med fjern historie af auto-immun sygdom.
23. Brug af stærke CYP3A-hæmmere inden for 1 uge eller stærke CYP3A-inducere inden for 3 uger af den første dosis af studiemedicin er forbudt.
24. Kræver behandling med stærke CYP3A-hæmmere eller inducere.
25. Klinisk signifikant kardiovaskulær sygdom såsom ukontrollerede eller symptomatiske arytmier, kongestiv hjertesvigt eller myokardieinfarkt inden for 6 måneder af screening, eller nogen Klasse 3 (moderat) eller Klasse 4 (alvorlig) hjertesygdom som defineret af New York Heart Association (NYHA) Funktionel Klassifikation. Forsøgspersoner med kontrolleret, asymptomatisk hjertesvigt under screening kan indmeldes på studie og/eller nogen af følgende kardiale relaterede tilstande, medmindre godkendt af kardiologi og studie-PI:
26. NYHA Klasse III og IV hjertesvigt,
27. Aktiv/symptomatisk koronararteriesygdom,
28. Myokardieinfarkt i de foregående 6 måneder,
29. Signifikante ledningsabnormaliteter, inklusive men ikke begrænset til:
30. Venstre bundtelblok,
31. 2. grad AV-blok type II,
32. 3. grad blok,
33. QT-forlængelse (QTc > 500 msek),
34. Sick sinus syndrom,
35. Ventrikulær takykardi,
36. Symptomatisk bradykardi (hjertefrekvens < 50 bpm),
37. Persistent og ukontrolleret atrieflimren.
38. Ukontrolleret hypertension
39. Ukontrolleret hypotension
40. Svimmelhed og syncope,
41. Akut infektion der kræver systemisk anti-infektiv behandling systemiske antibiotika, antivirale eller antifungale, eller inklusive forsøgspersoner med positiv cytomegalovirus [CMV] DNA polymerasekædereaktion [PCR] inden for 14 dage før initiering af terapi. Deltager, der udviser aktiv ukontrolleret infektion på BTKi-R alene, vil ikke blive ekskluderet, men ville vente på adækvat infektionskontrol og derefter få CAR T, så længe de har evidens for sygdom.
42. Vaccineret med levende, svækkede vacciner inden for 6 uger af første dosis af studiemedicin.
43. Enhver anden alvorlig medicinsk tilstand inklusive, men ikke begrænset til, klinisk signifikant ukontrolleret diabetes mellitus, KOL, nyresvigt, psykiatrisk sygdom eller sociale omstændigheder, der efter undersøgerens mening placerer deltageren ved uacceptabel risiko og ville forhindre deltageren i at underskrive det informerede samtykkeskema eller overholde studieprocedurer.
44. Kendt historie af overfølsomhed eller anafylaksi over for studiemedicin(er) inklusive aktivt produkt eller excipientkomponenter.

6. Samtidig deltagelse i en anden terapeutisk klinisk prøve. 47. Er ude af stand til at synke nogen oral medicin eller har klinisk signifikant gastrointestinal sygdom der ville begrænse absorption af oral medicin.

48. . 49. Større kirurgisk procedure inden for 28 dage af første dosis af studiemedicin. Bemærk: Hvis en forsøgsperson har haft større kirurgi, skal de være adækvat restitueret fra nogen toksicitet og/eller komplikationer fra indgrebet før den første dosis af studiemedicin.

50. Deltagere med inaktiv hepatitis B-infektion skal overholde hepatitis B-reaktiveringsprofylakse, medmindre kontraindiceret. Hepatitis B eller C serologisk status: forsøgspersoner, der er hepatitis B kernestof antistof (antiHBc) positive og som er overfladeantigen negative, skal have en negativ polymerasekædereaktion (PCR). Dem, der er hepatitis B overfladeantigen (HbsAg) positive eller hepatitis B PCR-positive, vil blive ekskluderet. Forsøgspersoner, der er hepatitis C-antistof positive, skal have et negativt PCR-resultat. Dem, der er hepatitis C PCR-positive, vil blive ekskluderet. Forsøgspersoner med en historie af Hepatitis C, der har modtaget antiviral behandling, er kvalificerede så længe PCR er negativ.

1. Historie af alvorlig allergisk eller anafylaktisk reaktion eller intolerance over for anti-CD20 monoklonalt antistof terapi eller nogen bispecifikt antistof.
2. Historie af immundefekt (undtagen hypogammaglobulinæmi) eller samtidig systemisk immunsuppressiv terapi (f.eks. cyclosporin, tacrolimus, etc., eller kronisk administration glukokortikoid ækvivalent til >10mg/dag af prednison) inden for 28 dage af den første dosis af studiemedicin med undtagelse af steroid brugt til IV kontrastallergi. Derudover er brug af inhalerede, topiske, intranasale kortikosteroider eller lokal steroidinjektion (f.eks. intra-articulær injektion) tilladt.