Estudio de Fase 2 de inducción con BTKi-Rituximab seguida de consolidación con Glofitamab en pacientes con MCL de alto riesgo no tratados previamente - Estudio WINDOW-4

Criterios de elegibilidad

Los participantes deben cumplir los siguientes criterios para la entrada en el estudio:

1. Diagnóstico confirmado de linfoma de células del manto por hematopatología. El LCCM debe tener positividad de CD20 (por citometría de flujo o inmunohistoquímica en tejido o en médula ósea) con presencia de translocación cromosómica t(11;14), (q13;q32) y/o sobreexpresión de ciclina D1 en biopsia de tejido. Se permiten LCCM negativos para ciclina D1 tras discusión con el investigador principal del estudio.
2. Los participantes deben tener una esperanza de vida ≥ 12 semanas.
3. Participantes de alto riesgo, recién diagnosticados, sin tratamiento previo y sin ninguna terapia previa para LCCM, que sean elegibles para recibir terapia con BTKi-R y glofitamab.
4. LCCM de alto riesgo (histología blastoide/pleomórfica, Ki-67 alto (≥50%), mutaciones en TP53/NOTCH1/2, NSD2, UBR5, TRAF2, SP140, SMARCA4, KMT2D, BIRC3 o cualquier combinación de estas mutaciones o más de 2 mutaciones con evidencia de impacto pronóstico, cariotipo complejo y/o enfermedad ganglionar voluminosa ≥ 5 cm o bazo ≥ 20 cm, FISH positivo para TP53 o MYC en tejidos afectados o intensidad positiva de TP53 y MYC en células linfomatosas en tejidos afectados (positivo según criterios de hematopatología en MDACC), puntuación MIPI de alto riesgo (con/sin Ki-67%). La presencia de cualquiera o todas estas características calificaría como alto riesgo, pero deberá ser revisada y aprobada por el investigador principal del estudio.

6. Participantes que estén dispuestos y sean capaces de participar en todas las evaluaciones y procedimientos requeridos en este protocolo de estudio, incluyendo tragar cápsulas y comprimidos sin dificultad.

7. Comprender y firmar voluntariamente un formulario de consentimiento informado aprobado por el CEI. 8. Edad ≥ 18 años en el momento de firmar el consentimiento informado. 9. Enfermedad bidimensionalmente medible utilizando los criterios de Cheson de 2014 (enfermedad medible por PET-TAC o TAC (si PET-TAC no está aprobado y el IP del estudio lo aprueba) definida como al menos 1 lesión que mide ≥ 1,5 cm en una sola dimensión) y/o solo afectación esplénica (≥20 cm). Se permite fase leucémica de LCCM sin enfermedad medible voluminosa si tienen otras características de alto riesgo tras discusión con el IP del estudio. Estos participantes están permitidos si cumplen cualquier otra característica de alto riesgo, determinada por el IP del estudio.

10. Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 1 o menos. 11. Participantes con comorbilidades cardiovasculares preexistentes bien controladas: se permiten participantes en anticoagulantes (excluyendo warfarina y antagonistas de la vitamina K), antiagregantes plaquetarios, antihipertensivos, ablación previa, antiarrítmicos, arritmias previas, anomalías basales en el ECG y autorización de cardiología. Fracción de eyección ≥50% y se necesita evaluación cardiológica. (Se permiten ecocardiograma, ECG y consulta de cardiología dentro de los 2 meses previos al C1D1).

12. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) > 1.000/mm³ y recuento de plaquetas >100.000/mm³ (Los participantes que tengan >50% de infiltración de médula ósea o bazo por LCCM son elegibles si su RAN es ≥ 500/mm³ [se permite factor de crecimiento] o su nivel de plaquetas es igual o ≥ 30.000/mm³ [se permiten transfusiones]. Estos participantes deben ser discutidos con el IP del estudio para aprobación final). Hemoglobina > 8,0 g/dL (> 80 g/L), sin soporte durante 2 días antes del primer tratamiento (a menos que sea atribuible a la enfermedad subyacente según determine el IP del estudio). 13. Bilirrubina sérica <1,5 mg/dl, AST (SGOT) y ALT (SGPT) < 2,5 veces el límite superior de lo normal o < 5 veces el límite superior de lo normal si hay metástasis hepáticas. Se permite enfermedad de Gilbert.

14. Aclaramiento de creatinina ≥30 mL/min (según ecuación de creatinina de epidemiología de enfermedad renal crónica 2021 (CKD-EPI) o ecuación de creatinina-cistatina C CKD-EPI 2021, APÉNDICE VI I). 15. Anticoncepción en participantes femeninas con potencial de gestación: las participantes femeninas deben permanecer abstinentes o usar métodos anticonceptivos con una tasa de fallo < 1% anual durante el período de tratamiento y durante al menos 6 meses después del pretratamiento con obinutuzumab, 2 meses después de la dosis final de glofitamab y 2 meses después de la dosis final de tocilizumab (según corresponda), lo que sea más largo. Las mujeres deben abstenerse de donar óvulos durante este mismo período.

16. Se considera que una participante femenina tiene potencial de gestación si es postmenárquica, no ha alcanzado un estado posmenopáusico (≥ 12 meses continuos de amenorrea sin causa identificada distinta a la menopausia) y no es permanentemente infértil debido a cirugía (p. ej., extirpación de ovarios, trompas de Falopio y/o útero) u otra causa determinada por el investigador (p. ej., agenesia de Müller). Según esta definición, una participante femenina con ligadura de trompas se considera con potencial de gestación. La definición de potencial de gestación puede adaptarse para alinearse con guías o regulaciones locales.

17. Ejemplos de métodos anticonceptivos con una tasa de fallo < 1% anual incluyen ligadura de trompas bilateral en mujeres con potencial de gestación, esterilización masculina, anticonceptivos hormonales que inhiben la ovulación, dispositivos intrauterinos liberadores de hormonas y dispositivos intrauterinos de cobre.

18. También se recomienda que los métodos anticonceptivos hormonales se complementen con un método de barrera.

19. La fiabilidad de la abstinencia sexual debe evaluarse en relación con la duración del ensayo clínico y el estilo de vida preferido y habitual del individuo. La abstinencia periódica (p. ej., métodos de calendario, ovulación, sintotérmico o postovulación) y la retirada no son métodos anticonceptivos adecuados. Si es requerido por guías o regulaciones locales, los métodos anticonceptivos adecuados reconocidos localmente y la información sobre la fiabilidad de la abstinencia se describirán en el Formulario de Consentimiento Informado local.

20. Anticoncepción para participantes masculinos: acuerdo de permanecer abstinente (abstenerse de relaciones heterosexuales) o usar métodos anticonceptivos, y acordar abstenerse de donar esperma, según se define a continuación: 21. Con una pareja femenina con potencial de gestación o parejas femeninas embarazadas, los participantes masculinos deben permanecer abstinentes o usar un preservativo más un método anticonceptivo adicional que juntos resulten en una tasa de fallo < 1% anual durante el período de tratamiento y durante al menos 6 meses después del pretratamiento con obinutuzumab, 2 meses después de la dosis final de glofitamab o 2 meses después de la última dosis de tocilizumab (según corresponda), lo que sea más largo. Los participantes masculinos deben abstenerse de donar esperma durante este mismo período.

22. La fiabilidad de la abstinencia sexual debe evaluarse en relación con la duración del ensayo clínico y el estilo de vida preferido y habitual del individuo. La abstinencia periódica (p. ej., métodos de calendario, ovulación, sintotérmico o postovulación) y la retirada no son métodos anticonceptivos adecuados. Si es requerido por guías o regulaciones locales, los métodos anticonceptivos adecuados reconocidos localmente y la información sobre la fiabilidad de la abstinencia se describirán en el Formulario de Consentimiento Informado local. ..

a. Las mujeres deben acordar abstenerse de la lactancia materna durante la participación en el estudio y durante al menos 12 meses después de la discontinuación de glofitamab. Las mujeres con potencial de gestación (WOCBP) deben tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa. Las WOCBP y los hombres deben estar dispuestos a usar métodos anticonceptivos altamente efectivos. Las mujeres con potencial de gestación (WOCBP) que sean sexualmente activas deben usar métodos anticonceptivos altamente efectivos durante el tratamiento y 1 semana después de la última dosis de acalabrutinib. b. Las mujeres con potencial de gestación (FCBP§) deben: i. Tener una prueba de embarazo negativa mediante suero en algunos casos orina (según indicación clínica) una semana o inmediatamente antes de iniciar la terapia del estudio. Debe acordar pruebas de embarazo continuas durante el curso del estudio, antes del día 1 de cada ciclo, y después del final de la terapia del estudio. Esto aplica incluso si el sujeto practica una verdadera abstinencia* del contacto heterosexual.

ii. No participar en actividad sexual durante la duración total del ensayo y el período de lavado del fármaco es una práctica aceptable. De lo contrario, debe acordar usar, y ser capaz de cumplir, con anticoncepción altamente efectiva.

c. Los sujetos masculinos deben: i. También se recomienda que un sujeto masculino sexualmente activo con una mujer con potencial reproductivo use un método anticonceptivo de barrera, p. ej., preservativo con espuma/gel/película/crema/supositorio espermicida o pareja con capuchón oclusivo (diafragma o capuchones cervicales/de cúpula) con espuma/gel/película/crema/supositorio espermicida (incluyendo interrupciones de dosis), incluso si se han sometido a una vasectomía exitosa, desde el momento de firmar el consentimiento y durante al menos 2 meses después de la última dosis de glofitamab, 6 meses después del tratamiento con obinutuzumab, o 2 meses después de la última dosis de tocilizumab (si corresponde), lo que sea más largo. Para participantes masculinos con una pareja WOCBP embarazada o no embarazada, deben usar anticoncepción de barrera, durante el tratamiento y durante 1 semana después de la última dosis de acalabrutinib, 180 días después de la última dosis de rituximab, 2 meses después de la última dosis de glofitamab, 6 meses después de la última dosis de obinutuzumab, 2 meses después de la última dosis de tocilizumab (si corresponde), lo que sea más largo, incluso si han tenido una vasectomía exitosa). d. El participante debe estar dispuesto y ser capaz de cumplir con la hospitalización obligatoria por protocolo tras la administración de la primera dosis de glofitamab. e. f. Haber logrado respuesta metabólica completa según criterios de Lugano[35] para pasar a la parte 2 de consolidación con glofitamab. g. Estado funcional ≤1 en la escala ECOG. h. Todos los sujetos deben: i. Acordar abstenerse de donar sangre mientras estén en tratamiento del estudio, durante interrupciones de dosis y durante al menos 12 meses después de la última dosis del tratamiento del estudio.

Criterios de exclusión Tener enfermedad recidivante/refractaria confirmada radiológicamente.

1. Participantes con LCCM con enfermedad solo en médula ósea o solo GI aislada y/o falta de enfermedad medible, excepto si los participantes tienen fase leucémica de LCCM con cualquier característica de alto riesgo.
2. Mujeres embarazadas o en período de lactancia.
3. Participantes que son primariamente refractarios a BTKi-R (Sin respuesta/enfermedad progresiva dentro de los primeros 3 meses de BTKi-R).
4. Haber recibido cualquier fármaco en investigación dentro de los 30 días o 5 vidas medias (lo que sea más corto) antes de la primera dosis del fármaco del estudio.
5. Enfermedad potencialmente mortal actual, condición médica o disfunción de un sistema orgánico que, en opinión del Investigador, podría comprometer la seguridad del sujeto o poner en riesgo el estudio.
6. Infección por VIH conocida.
7. Historia conocida de linfohistiocitosis hemofagocítica (HLH).
8. Historia conocida o sospechada de infección crónica activa por virus de Epstein-Barr (se necesita autorización con enfermedades infecciosas para permitir a estos participantes).
9. Prueba positiva de SARS-CoV-2 dentro de los 7 días previos a la inscripción. También es aceptable el resultado de prueba rápida de antígeno.
10. Participantes que no cumplen las características de alto riesgo indicadas anteriormente en la inclusión.
11. Estado serológico de hepatitis B o C: los sujetos que sean positivos para anticuerpo contra el núcleo de hepatitis B (anti-HBc) y negativos para antígeno de superficie de hepatitis B (HBsAg) necesitarán tener una reacción en cadena de la polimerasa (PCR) negativa y deben estar dispuestos a someterse a pruebas de PCR de ADN durante el estudio para ser elegibles. Aquellos que sean positivos para HBsAg o positivos para PCR de hepatitis B serán excluidos (a menos que sean autorizados por hepatología y equipo de enfermedades infecciosas tras discusión con el IP del estudio). Los sujetos que sean positivos para anticuerpos de hepatitis C necesitarán tener un resultado de PCR negativo para ser elegibles. Aquellos que sean positivos para PCR de hepatitis C serán excluidos.
12. Neoplasia maligna previa (o cualquier otra neoplasia maligna que requiera tratamiento activo), excepto carcinoma de células basales o escamosas de piel tratado adecuadamente, cáncer cervical in situ, cáncer de próstata in situ, melanoma in situ (> 5 mm de márgenes) u otro cáncer del cual el sujeto haya estado libre de enfermedad durante ≥ 3 años o que no limite la supervivencia a < 3 años o no esté en quimioterapia sistémica activa.
13. Afectación del sistema nervioso central por linfoma de células del manto o con sospecha o confirmación de leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP). Imagen por resonancia magnética (IRM) del cerebro, si se realiza, que muestre evidencia de linfoma del sistema nervioso central (SNC) o punción lumbar con citometría de flujo, si se realiza, con afectación del LCR.
14. Historia o presencia de trastorno del SNC no controlado, como trastorno convulsivo, isquemia/hemorragia cerebrovascular, demencia, enfermedad cerebelosa, edema cerebral, síndrome de encefalopatía posterior reversible, o cualquier enfermedad autoinmune con afectación del SNC.
15. Sangrado activo, historia de diátesis hemorrágica (como hemofilia o enfermedad de Von Willebrand), cualquier historia de hemorragia intracraneal o accidente cerebrovascular dentro de los 6 meses posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
16. Anemia hemolítica autoinmune (AIHA) no controlada o púrpura trombocitopénica idiopática (PTI).
17. Síndrome de malabsorción, enfermedad que afecta significativamente la función gastrointestinal, o resección del estómago o intestino delgado o colitis ulcerosa activa, enfermedad inflamatoria intestinal sintomática, u obstrucción intestinal parcial o completa, o cualquier otra condición gastrointestinal que pueda interferir con la absorción y metabolismo de BTKi. Estos participantes pueden ser permitidos tras discusión, autorización con el equipo de GI y discusión con el IP del estudio.
18. Presencia de una úlcera gastrointestinal clínicamente significativa diagnosticada por endoscopia dentro de los 3 meses previos a la primera dosis del fármaco del estudio.
19. Requiere anticoagulación con warfarina o antagonista equivalente de la vitamina K, tratamiento activo para embolia pulmonar (EP)/trombosis venosa profunda (TVP) y personas con válvulas cardíacas mecánicas. Estos participantes pueden ser permitidos tras revisión con hematología benigna y el IP del estudio.
20. Uso concomitante de corticosteroides a > 20 mg de prednisona o equivalente por día durante más de 2 semanas.
21. Inmunodeficiencia primaria que esté clínicamente activa.
22. Historia de enfermedad autoinmune confirmada (p. ej. enfermedad de Crohn, artritis reumatoide, lupus sistémico) que resulte en daño orgánico terminal o requiera inmunosupresión sistémica/agentes modificadores de la enfermedad sistémicos dentro de los últimos 2 años. Se requiere autorización de reumatología y aprobación del IP del estudio para pacientes con historia remota de enfermedad autoinmune.
23. El uso de inhibidores fuertes de CYP3A dentro de 1 semana o inductores fuertes de CYP3A dentro de 3 semanas de la primera dosis del fármaco del estudio está prohibido.
24. Requiere tratamiento con inhibidores fuertes o inductores de CYP3A.
25. Enfermedad cardiovascular clínicamente significativa como arritmias no controladas o sintomáticas, insuficiencia cardíaca congestiva, o infarto de miocardio dentro de los 6 meses posteriores al cribado, o cualquier enfermedad cardíaca Clase 3 (moderada) o Clase 4 (severa) según la Clasificación Funcional de la Asociación Cardíaca de Nueva York (NYHA). Sujetos con insuficiencia cardíaca controlada, asintomática durante el cribado pueden inscribirse en el estudio y/o cualquiera de las siguientes condiciones relacionadas con el corazón, a menos que sean autorizados por cardiología y el IP del estudio:
26. Insuficiencia cardíaca NYHA Clase III y IV,
27. Enfermedad arterial coronaria activa/sintomática,
28. Infarto de miocardio en los 6 meses precedentes,
29. Anomalías de conducción significativas, incluyendo pero no limitadas a:
30. Bloqueo de rama izquierda,
31. Bloqueo AV de 2º grado tipo II,
32. Bloqueo de 3er grado,
33. Prolongación del QT (QTc > 500 mseg),
34. Síndrome del seno enfermo,
35. Taquicardia ventricular,
36. Bradicardia sintomática (frecuencia cardíaca < 50 lpm),
37. Fibrilación auricular persistente y no controlada.
38. Hipertensión no controlada
39. Hipotensión no controlada
40. Mareos y síncope,
41. Infección aguda que requiera tratamiento antiinfeccioso sistémico con antibióticos sistémicos, antivirales o antifúngicos, o incluyendo sujetos con PCR positiva para ADN de citomegalovirus [CMV] dentro de los 14 días previos al inicio de la terapia. Los participantes que presenten infección activa no controlada solo con BTKi-R no serán excluidos pero esperarían control de infección adecuado y luego recibirían CAR T, siempre que tengan evidencia de enfermedad.
42. Vacunado con vacunas vivas atenuadas dentro de las 6 semanas posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
43. Cualquier otra condición médica grave incluyendo, pero no limitada a, diabetes mellitus no controlada clínicamente significativa, EPOC, insuficiencia renal, enfermedad psiquiátrica o circunstancias sociales que, en opinión del investigador, coloquen al participante en un riesgo inaceptable e impidan que el participante firme el formulario de consentimiento informado o cumpla con los procedimientos del estudio.
44. Historia conocida de hipersensibilidad o anafilaxia al/los fármaco(s) del estudio incluyendo componentes activos o excipientes.

6. Participación concurrente en otro ensayo clínico terapéutico. 47. Es incapaz de tragar cualquier medicación oral o tiene enfermedad gastrointestinal clínicamente significativa que limitaría la absorción de medicación oral.

48. . 49. Procedimiento quirúrgico mayor dentro de los 28 días posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio. Nota: Si un sujeto tuvo cirugía mayor, debe haberse recuperado adecuadamente de cualquier toxicidad y/o complicaciones de la intervención antes de la primera dosis del fármaco del estudio.

50. Los participantes con infección por hepatitis B inactiva deben adherirse a la profilaxis de reactivación de hepatitis B a menos que esté contraindicada. Estado serológico de hepatitis B o C: los sujetos que sean positivos para anticuerpo contra el núcleo de hepatitis B (anti-HBc) y negativos para antígeno de superficie necesitarán tener una reacción en cadena de la polimerasa (PCR) negativa. Aquellos que sean positivos para antígeno de superficie de hepatitis B (HbsAg) o positivos para PCR de hepatitis B serán excluidos. Los sujetos que sean positivos para anticuerpos de hepatitis C necesitarán tener un resultado de PCR negativo. Aquellos que sean positivos para PCR de hepatitis C serán excluidos. Los sujetos con historia de hepatitis C que recibieron tratamiento antiviral son elegibles siempre que la PCR sea negativa.

1. Historia de reacciones alérgicas graves o anafilácticas o intolerancia a terapia con anticuerpo monoclonal anti-CD20 o cualquier anticuerpo biespecífico.
2. Historia de inmunodeficiencia (excepto hipogammaglobulinemia) o terapia inmunosupresora sistémica concurrente (p. ej., ciclosporina, tacrolimus, etc., o administración crónica de glucocorticoides equivalente a >10mg/día de prednisona) dentro de los 28 días posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio con excepción de esteroides usados para alergia a contraste IV. Además, se permite el uso de corticosteroides inhalados, tópicos, intranasales o inyección local de esteroides (p. ej., inyección intraarticular).