Фаза 2 исследования индукции BTKi-Ритуксимабом с последующей консолидацией Глофитамабом у пациентов с нелеченной MCL высокого риска - исследование WINDOW-4

Критерии соответствия

Участники должны соответствовать следующим критериям для включения в исследование:

1. Подтвержденный диагноз мантийноклеточной лимфомы по данным гематопатологии. MCL должна иметь CD20-позитивность (по данным проточной цитометрии или ИГХ в ткани или в КМ) с наличием хромосомной транслокации t (11;14), (q13;q32) и/или сверхэкспрессией циклина D1 в биоптате ткани. MCL с отрицательным циклином D допускаются после обсуждения с главным исследователем исследования.
2. Участники должны иметь ожидаемую продолжительность жизни >= 12 недель.
3. Впервые диагностированные, нелеченные, высокорисковые участники без какой-либо предшествующей терапии MCL и имеющие право на получение терапии BTKi-R и глофитамабом.
4. Высокорисковая MCL (бластоидная/плеоморфная гистология, высокий Ki-67 (≥50%), TP53/NOTCH1/2, NSD2, UBR5, TRAF2, SP140, SMARCA4, KMT2D, BIRC3 мутированные или любые из этих мутаций или более 2 мутаций с некоторыми доказательствами прогностического влияния, сложный кариотип и/или объемное нодальное заболевание >= 5 см или селезенка >= 20 см, FISH-положительный результат на TP53 или MYC из вовлеченных тканей или положительная интенсивность TP53 и MYC в лимфомных клетках в вовлеченных тканях (положительный по критериям гематопатологии MDACC), высокий балл MIPI (с/без Ki-67%). Наличие любого или всех этих признаков будет квалифицироваться как высокий риск, но должно быть рассмотрено и одобрено главным исследователем исследования.

6. Участники, которые готовы и способны участвовать во всех требуемых оценках и процедурах данного протокола исследования, включая проглатывание капсул и таблеток без затруднений.

7. Понимать и добровольно подписать форму информированного согласия, одобренную КЭ. 8. Возраст ≥ 18 лет на момент подписания информированного согласия. 9. Двумерное измеримое заболевание с использованием критериев Чесона 2014 года (Измеримое заболевание по ПЭТ-КТ или КТ (если ПЭТ-КТ не одобрен и одобрен главным исследователем исследования), определяемое как по крайней мере 1 поражение, измеряющее ≥ 1,5 см в одном измерении.) и/или вовлечение только селезенки (>=20 см). Лейкемическая фаза MCL допускается без объемного измеримого заболевания, если у них есть другие высокорисковые признаки после обсуждения с главным исследователем исследования. Эти участники допускаются, если они соответствуют любым другим высокорисковым признакам, определенным главным исследователем исследования.

10. Статус работоспособности по шкале Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 1 или менее. 11. Участники с существующими хорошо контролируемыми сердечно-сосудистыми сопутствующими заболеваниями - участники, принимающие антикоагулянты (за исключением варфарина и антагонистов витамина К), антиагреганты, антигипертензивные препараты, ранее перенесшие абляцию, антиаритмические препараты, ранее перенесшие аритмии, с аномалиями ЭКГ на исходном уровне и допущенные кардиологом, разрешены. Фракция выброса >=50% и требуется кардиологическая оценка. (ЭхоКГ и ЭКГ и консультация кардиолога в течение 2 месяцев до C1D1 разрешены).

12. Абсолютное количество нейтрофилов (АНК) > 1 000/мм3 и количество тромбоцитов >100 000/мм3 (Участники, у которых >50% инфильтрации костного мозга или селезенки MCL, имеют право на участие, если их АНК ≥ 500/мм3 [разрешены факторы роста] или уровень тромбоцитов равен или >= 30 000/мм3 (разрешены трансфузии) Эти участники должны быть обсуждены с главным исследователем исследования для окончательного утверждения). Гемоглобин > 8,0 г/дл (> 80 г/л), без поддержки в течение 2 дней до первого лечения (если только это не связано с основным заболеванием, по мнению главного исследователя исследования) 13. Сывороточный билирубин <1,5 мг/дл, АСТ (СГОТ) и АЛТ (СГПТ) < 2,5 x верхний предел нормы или < 5 x верхний предел нормы, если присутствуют метастазы в печени. Болезнь Жильбера допускается.

14. Клиренс креатинина. >=30 мл/мин (по уравнению креатинина эпидемиологии хронической болезни почек (CKD-EPI) 2021 года или уравнению креатинин-цистатин C CKD-EPI 2021 года, ПРИЛОЖЕНИЕ VI I) 15. Контрацепция у женщин-участниц детородного потенциала - женщины-участницы должны оставаться воздержанными или использовать методы контрацепции с частотой неудач < 1% в год в течение периода лечения и в течение по крайней мере 6 месяцев после предварительной обработки обинутузумабом, 2 месяцев после последней дозы глофитамаба и 2 месяцев после последней дозы тоцилизумаба (если применимо), в зависимости от того, что дольше. Женщины должны воздерживаться от донорства яйцеклеток в течение этого же периода.

16. Женщина-участница считается имеющей детородный потенциал, если у нее наступила менархе, она не достигла постменопаузального состояния (≥ 12 месяцев непрерывной аменореи без выявленной причины, кроме менопаузы) и не является постоянно бесплодной из-за хирургического вмешательства (т.е. удаления яичников, маточных труб и/или матки) или другой причины, определенной исследователем (например, агенезия Мюллеровых протоков). Согласно этому определению, женщина-участница с перевязкой маточных труб считается имеющей детородный потенциал. Определение детородного потенциала может быть адаптировано в соответствии с местными руководствами или правилами.

17. Примеры методов контрацепции с частотой неудач < 1% в год включают двустороннюю перевязку маточных труб у женщин детородного потенциала, мужскую стерилизацию, гормональные контрацептивы, подавляющие овуляцию, гормон-высвобождающие внутриматочные устройства и медные внутриматочные устройства.

18. Гормональные методы контрацепции также рекомендуется дополнять барьерным методом.

19. Надежность полового воздержания должна оцениваться в зависимости от продолжительности клинического испытания и предпочтительного и обычного образа жизни человека. Периодическое воздержание (например, календарный, овуляционный, симптомотермальный или постовуляционный методы) и прерванный половой акт не являются адекватными методами контрацепции. Если требуется в соответствии с местными руководствами или правилами, местно признанные адекватные методы контрацепции и информация о надежности воздержания будут описаны в местной Форме информированного согласия.

20. Контрацепция для мужчин-участников: согласие оставаться воздержанными (воздерживаться от гетеросексуальных половых контактов) или использовать методы контрацепции и согласие воздерживаться от донорства спермы, как определено ниже: 21. С женщиной-партнершей детородного потенциала или беременной женщиной-партнершей мужчины-участники должны оставаться воздержанными или использовать презерватив плюс дополнительный метод контрацепции, которые вместе дают частоту неудач < 1% в год в течение периода лечения и в течение по крайней мере 6 месяцев после предварительной обработки обинутузумабом, 2 месяцев после последней дозы глофитамаба или 2 месяцев после последней дозы тоцилизумаба (если применимо), в зависимости от того, что дольше. Мужчины-участники должны воздерживаться от донорства спермы в течение этого же периода.

22. Надежность полового воздержания должна оцениваться в зависимости от продолжительности клинического испытания и предпочтительного и обычного образа жизни человека. Периодическое воздержание (например, календарный, овуляционный, симптомотермальный или постовуляционный методы) и прерванный половой акт не являются адекватными методами контрацепции. Если требуется в соответствии с местными руководствами или правилами, местно признанные адекватные методы контрацепции и информация о надежности воздержания будут описаны в местной Форме информированного согласия. ..

a. Женщины должны согласиться воздерживаться от грудного вскармливания во время участия в исследовании и в течение по крайней мере 12 месяцев после прекращения приема глофитамаба. Женщины детородного потенциала (ЖДП) должны иметь отрицательный тест на беременность в сыворотке или моче. ЖДП и мужчины должны быть готовы использовать высокоэффективные методы контрацепции. Женщины детородного потенциала (ЖДП), ведущие половую жизнь, должны использовать высокоэффективные методы контрацепции во время лечения и в течение 1 недели после последней дозы акалабрутиниба b. Женщины детородного потенциала (ЖДП) должны: i. Иметь один отрицательный тест на беременность с помощью сыворотки, в некоторых случаях мочи (по клиническим показаниям) за одну неделю или непосредственно перед началом терапии исследования. Она должна согласиться на постоянное тестирование на беременность в ходе исследования, перед днем 1 каждого цикла и после окончания терапии исследования. Это относится даже если субъект практикует истинное воздержание* от гетеросексуальных контактов.

ii. Невовлеченность в половую активность в течение всего периода испытания и периода вымывания препарата является приемлемой практикой. В противном случае она должна согласиться использовать и быть способной соблюдать высокоэффективную контрацепцию.

c. Мужчины-субъекты должны: i. Мужчине-субъекту, ведущему половую жизнь с женщиной репродуктивного потенциала, также рекомендуется использовать барьерный метод контрацепции, например, либо презерватив со спермицидной пеной/гелем/пленкой/кремом/суппозиторием, либо партнершу с окклюзионным колпачком (диафрагмой или цервикальным/влагалищным колпачком) со спермицидной пеной/гелем/пленкой/кремом/ суппозиторием (включая перерывы в дозе), даже если они перенесли успешную вазэктомию, с момента подписания согласия и в течение по крайней мере 2 месяцев после последней дозы глофитамаба, 6 месяцев после лечения обинутузумабом или 2 месяцев после последней дозы тоцилизумаба (если применимо), в зависимости от того, что дольше. Для мужчин-участников с беременной или небеременной партнершей ЖДП следует использовать барьерную контрацепцию во время лечения и в течение 1 недели после последней дозы акалабрутиниба, 180 дней после последней дозы ритуксимаба, 2 месяцев после последней дозы глофитамаба,6 месяцев после последней дозы обинутузумаба, 2 месяцев после последней дозы тоцилизумаба (если применимо), , в зависимости от того, что дольше, даже если они перенесли успешную вазэктомию.) d. Участник должен быть готов и способен соблюдать предусмотренную протоколом госпитализацию при введении первой дозы глофитамаба. e. f. Достигнуть полного метаболического ответа по критериям Лугано[35] для перехода к части 2 для консолидации глофитамабом g. Статус работоспособности ≤1 по шкале ECOG h. Все субъекты должны i. Согласиться воздерживаться от донорства крови во время лечения в исследовании, во время перерывов в дозе и в течение по крайней мере 12 месяцев после последней дозы исследуемого лечения.

Критерии исключения Наличие рентгенологически подтвержденного рецидивирующего/рефрактерного заболевания.

1. Изолированное заболевание MCL только костного мозга или ЖКТ и/или отсутствие какого-либо измеримого заболевания, за исключением случаев, если у участников лейкемическая фаза MCL с любыми высокорисковыми признаками.
2. Беременные или кормящие грудью женщины.
3. Участники, первично рефрактерные к BTKi-R (Отсутствие ответа/прогрессирование заболевания в течение первых 3 месяцев BTKi-R)
4. Получали любой исследуемый препарат в течение 30 дней или 5 периодов полувыведения (в зависимости от того, что короче) до первой дозы исследуемого препарата.
5. Текущее угрожающее жизни заболевание, медицинское состояние или дисфункция системы органов, которые, по мнению Исследователя, могут поставить под угрозу безопасность субъекта или риск исследования.
6. Известная ВИЧ-инфекция.
7. Известный анамнез гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза (ГЛГ)
8. Известная или подозреваемая хроническая активная инфекция вируса Эпштейна-Барр (требуется разрешение инфекциониста для допуска этих участников)
9. Положительный тест на SARS-CoV-2 в течение 7 дней до включения. Результат экспресс-теста на антиген также приемлем.
10. Участники, которые не соответствуют высокорисковым признакам, указанным выше во включении.
11. Серологический статус гепатита B или C: субъекты, которые являются положительными по антителам к ядру гепатита B (анти-HBc) и отрицательными по поверхностному антигену гепатита B (HBsAg), должны иметь отрицательную полимеразную цепную реакцию (ПЦР) и должны быть готовы пройти тестирование ДНК ПЦР во время исследования, чтобы быть допущенными. Те, кто положительны по HBsAg или положительны по ПЦР на гепатит B, будут исключены (если не разрешено гепатологом и командой ИД после обсуждения с главным исследователем исследования). Субъекты, которые являются положительными по антителам к гепатиту C, должны иметь отрицательный результат ПЦР, чтобы быть допущенными. Те, кто положительны по ПЦР на гепатит C, будут исключены.
12. Предшествующее злокачественное новообразование (или любое другое злокачественное новообразование, требующее активного лечения), за исключением адекватно леченного базальноклеточного или плоскоклеточного рака кожи, рака шейки матки in situ, рака простаты in situ, меланомы in situ (> 5 мм краев) или другого рака, от которого субъект был свободен от заболевания в течение ≥ 3 лет или который не ограничит выживаемость < 3 годами или не находится на активной системной химиотерапии.
13. Вовлечение центральной нервной системы при мантийноклеточной лимфоме или при подозрении или подтверждении прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ). Магнитно-резонансная томография (МРТ) головного мозга, если выполнена, показывающая признаки лимфомы центральной нервной системы (ЦНС) или люмбальная пункция с проточной цитометрией, если выполнена, с вовлечением ЦСЖ.
14. Анамнез или наличие неконтролируемого расстройства ЦНС, такого как судорожное расстройство, цереброваскулярная ишемия/кровоизлияние, деменция, заболевание мозжечка, отек мозга, синдром задней обратимой энцефалопатии или любое аутоиммунное заболевание с вовлечением ЦНС.
15. Активное кровотечение, анамнез диатеза кровоточивости (такого как гемофилия или болезнь фон Виллебранда), Любой анамнез внутричерепного кровоизлияния или инсульта в течение 6 месяцев после первой дозы исследуемого препарата.
16. Неконтролируемая АИГА (аутоиммунная гемолитическая анемия) или ИТП (идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура).
17. Синдром мальабсорбции, заболевание, клинически значимо влияющее на функцию желудочно-кишечного тракта, или резекция желудка или тонкой кишки, или активный язвенный колит, симптоматическое воспалительное заболевание кишечника, или частичная или полная кишечная непроходимость, или любое другое желудочно-кишечное состояние, которое может мешать абсорбции и метаболизму BTKi. Эти участники могут быть допущены после обсуждения, разрешения командой ЖКТ и обсуждения с главным исследователем исследования.
18. Наличие клинически значимой язвы желудочно-кишечного тракта, диагностированной эндоскопией в течение 3 месяцев до первой дозы исследуемого препарата.
19. Требуется антикоагулянтная терапия варфарином или эквивалентным антагонистом витамина К, активное лечение тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА)/ тромбоза глубоких вен (ТГВ) и лица с механическими сердечными клапанами. Эти участники могут быть допущены после рассмотрения доброкачественной гематологией и главным исследователем исследования.
20. Сопутствующее использование кортикостероидов в дозе > 20 мг преднизона или эквивалента в день дольше 2 недель.
21. Первичный иммунодефицит, который клинически активен
22. Анамнез подтвержденного аутоиммунного заболевания (например. Болезнь Крона, ревматоидный артрит, системная красная волчанка), приводящего к повреждению конечного органа или требующего системной иммуносупрессии/системных модифицирующих заболевание агентов в течение последних 2 лет. Разрешение ревматолога и утверждение главным исследователем исследования требуется для пациентов с отдаленным анамнезом аутоиммунного заболевания.
23. Использование сильных ингибиторов CYP3A в течение 1 недели или сильных индукторов CYP3A в течение 3 недель до первой дозы исследуемого препарата запрещено.
24. Требуется лечение сильными ингибиторами или индукторами CYP3A.
25. Клинически значимое сердечно-сосудистое заболевание, такое как неконтролируемые или симптоматические аритмии, застойная сердечная недостаточность или инфаркт миокарда в течение 6 месяцев после скрининга, или любое заболевание сердца 3 класса (умеренное) или 4 класса (тяжелое), как определено Функциональной классификацией Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA). Субъекты с контролируемой, бессимптомной сердечной недостаточностью во время скрининга могут быть включены в исследование и/или любые из следующих сердечных состояний, если не разрешено кардиологом и главным исследователем исследования:
26. Сердечная недостаточность NYHA Класса III и IV,
27. Активная/симптоматическая ишемическая болезнь сердца,
28. Инфаркт миокарда в предшествующие 6 месяцев,
29. Значительные нарушения проводимости, включая, но не ограничиваясь:
30. Блокада левой ножки пучка Гиса,
31. АВ-блокада 2 степени тип II,
32. АВ-блокада 3 степени,
33. Удлинение QT (QTc > 500 мсек),
34. Синдром слабости синусового узла,
35. Желудочковая тахикардия,
36. Симптоматическая брадикардия (частота сердечных сокращений < 50 уд/мин),
37. Персистирующая и неконтролируемая фибрилляция предсердий.
38. Неконтролируемая гипертензия
39. Неконтролируемая гипотензия
40. Головокружение и синкопе,
41. Острая инфекция, требующая системного противомикробного лечения системными антибиотиками, противовирусными или противогрибковыми препаратами, или включая субъектов с положительной полимеразной цепной реакцией [ПЦР] на цитомегаловирус [ЦМВ] ДНК в течение 14 дней до начала терапии. Участник, у которого проявляется активная неконтролируемая инфекция только на BTKi-R, не будет исключен, но будет ожидать адекватного контроля инфекции, а затем получит CAR T, при условии, что у него есть признаки заболевания.
42. Вакцинация живыми, аттенуированными вакцинами в течение 6 недель до первой дозы исследуемого препарата.
43. Любое другое серьезное медицинское состояние, включая, но не ограничиваясь, клинически значимый неконтролируемый сахарный диабет, ХОБЛ, почечную недостаточность, психическое заболевание или социальные обстоятельства, которые, по мнению исследователя, подвергают участника неприемлемому риску и не позволят участнику подписать форму информированного согласия или соблюдать процедуры исследования.
44. Известный анамнез гиперчувствительности или анафилаксии к исследуемому препарату(ам), включая активный продукт или компоненты эксципиента.

6. Одновременное участие в другом терапевтическом клиническом испытании. 47. Не способен проглотить какие-либо пероральные лекарства или имеет клинически значимое желудочно-кишечное заболевание, которое ограничивает абсорбцию пероральных лекарств.

48. . 49. Большая хирургическая процедура в течение 28 дней до первой дозы исследуемого препарата. Примечание: Если субъект перенес большую операцию, он должен адекватно восстановиться от любой токсичности и/или осложнений вмешательства до первой дозы исследуемого препарата.

50. Участники с неактивной инфекцией гепатита B должны соблюдать профилактику реактивации гепатита B, если нет противопоказаний. Серологический статус гепатита B или C: субъекты, которые являются положительными по антителам к ядру гепатита B (антиHBc) и отрицательными по поверхностному антигену, должны иметь отрицательную полимеразную цепную реакцию (ПЦР). Те, кто положительны по поверхностному антигену гепатита B (HbsAg) или положительны по ПЦР на гепатит B, будут исключены. Субъекты, которые являются положительными по антителам к гепатиту C, должны иметь отрицательный результат ПЦР. Те, кто положительны по ПЦР на гепатит C, будут исключены. Субъекты с анамнезом гепатита C, получавшие противовирусное лечение, имеют право на участие при условии, что ПЦР отрицательна.

1. Анамнез тяжелых аллергических или анафилактических реакций или непереносимости терапии моноклональными антителами против CD20 или любого биспецифического антитела.
2. Анамнез иммунодефицита (за исключением гипогаммаглобулинемии) или сопутствующей системной иммуносупрессивной терапии (например, циклоспорин, такролимус и т.д., или хроническое введение глюкокортикоидов, эквивалентное >10 мг/день преднизона) в течение 28 дней до первой дозы исследуемого препарата, за исключением стероидов, используемых при аллергии на внутривенный контраст. Кроме того, разрешено использование ингаляционных, местных, интраназальных кортикостероидов или местных инъекций стероидов (например, внутрисуставных).