간 전이가 있는 EGFR L858R 돌연변이, 3세대 TKI 내성 진행성 비소세포폐암 환자를 대상으로 EDB-102의 안전성, 내약성 및 예비 효능을 평가하는 개방형, 단일군, 용량증가 제1상 연구
간 전이가 있는 EGFR L858R 돌연변이, 3세대 TKI 내성 진행성 비소세포폐암 환자를 대상으로 EDB-102의 안전성, 내약성 및 예비 효능을 평가하는 개방형, 단일 군, 용량 증량 1상 연구
본 연구의 목적은 간 전이가 있는 진행성 비소세포폐암(NSCLC) 환자에서 EDB-102 주사의 안전성, 내약성 및 예비 효능을 평가하는 것입니다. 이 연구는 특히 3세대 EGFR 티로신 키나제 억제제(TKI, 예: 오시머티닙) 치료 후 질병 진행이 있는 EGFR-L858R 돌연변이를 보유한 환자를 대상으로 합니다.
EDB-102는 새로운 생체 내 유전자 편집 치료법입니다. 이 치료법은 지질 나노입자(LNP)에 캡슐화된 CRISPR-Cas9 mRNA와 단일 가이드 RNA(sgRNA)로 구성되어 있습니다. 이 약물은 종양 세포에서 돌연변이 EGFR-L858R 유전자를 특이적으로 식별하고 파괴하여 종양 성장을 억제하도록 설계되었습니다. LNP 운반체의 간 표적 특성으로 인해 이 치료법은 특히 간 전이가 있는 환자를 대상으로 합니다.
본 연구는 1상, 개방형, 용량 증량 연구입니다. 참가자는 EDB-102의 단일 정맥 내(IV) 주입을 받게 됩니다. 이 연구는 최대 내약 용량(MTD)과 권장 2상 용량(RP2D)을 결정하기 위해 "3+3" 디자인을 따릅니다. 참가자는 부작용에 대해 모니터링되며, 약물의 유전자 편집 효율성을 평가하기 위해 종양 생검 샘플이 수집됩니다.
연구 개요
상세 설명
이것은 EGFR-L858R 돌연변이 양성 진행성 비소세포폐암(NSCLC) 및 간 전이가 있으며 3세대 EGFR-TKI 치료 후 진행되었거나 내약성이 없는 환자를 대상으로 EDB-102 주사제의 안전성, 내약성, 약동학(PK), 약력학(PD) 및 예비 항종양 활성을 평가하기 위해 설계된 단일 중심, 개방형, 단일 군, 용량 증량 제1상 임상 연구입니다.
연구 약물 및 작용 기전:
EDB-102는 지질 나노입자(LNP)를 통해 전달되는 CRISPR-Cas9 유전자 편집 시스템을 활용합니다. sgRNA는 EGFR L858R 유전자좌에서 T>G 돌연변이에 의해 특이적으로 생성된 NGG PAM 서열을 표적으로 설계되어, 야생형 EGFR은 보존하면서 돌연변이 대립유전자에 대한 높은 특이성을 보장합니다. LNP 운반체는 ApoE 매개 내인성 표적화 기전을 활용하여 주로 간으로의 전달을 용이하게 합니다.
연구 설계:
이 연구는 용량 증량 단계와 잠재적 확장 단계로 구성됩니다. 용량 증량: 최저 용량에 대한 초기 가속 적정과 결합된 수정된 "3+3" 설계가 사용됩니다. 세 가지 용량 수준이 계획되어 있습니다: 0.1 mg/kg, 0.3 mg/kg 및 0.6 mg/kg.
가속 적정: 저용량 코호트(0.1 mg/kg)의 경우, 초기에는 단일 환자 코호트가 사용될 수 있습니다. 안전성 신호(≥ 등급 2 이상반응)가 발생하면 설계는 표준 3+3으로 전환됩니다.
표준 3+3: 중간 및 고용량(0.3 mg/kg 이상)의 경우, 코호트는 3명에서 6명의 환자를 등록합니다. 용량 증량은 28일간의 용량 제한 독성(DLT) 관찰 기간 동안 관찰된 DLT 발생률을 기반으로 진행됩니다.
확장 단계: 최대 내약 용량(MTD)이 확인되면, MTD 수준에서 확장 코호트가 등록되어 안전성과 PK/PD를 추가로 평가할 수 있습니다.
중재:
적격 환자는 주입 관련 반응을 완화하기 위해 필수 전처치 요법(코르티코스테로이드, H1/H2 수용체 길항제)을 받게 됩니다. EDB-102는 2시간에 걸친 단일 정맥 주입으로 투여됩니다. 확장 단계에서는 안전성 데이터를 기반으로 다중 투여 요법(예: 4주마다)이 탐색될 수 있습니다.
주요 평가:
안전성: CTCAE v5.0에 따른 이상반응(AE), 심각한 이상반응(SAE) 및 DLT의 모니터링. 주입 관련 반응(IRR), 사이토카인 방출 증후군(CRS) 및 간 독성에 특별한 주의를 기울입니다.
효능: 21일차, 24주차 및 후속 방문에서 RECIST 1.1을 사용한 종양 반응 평가.
약력학: 치료 전후 간 종양 생검을 수집하여 차세대 염기서열 분석(NGS)을 통해 유전자 녹아웃 효율(Indel 빈도)을 정량화하고 면역조직화학염색(IHC)을 통해 EGFR 단백질 감소를 평가합니다. 비표적 효과는 고심도 염기서열 분석을 사용하여 모니터링됩니다.
면역원성: 항-Cas9 및 항-LNP 항체 측정.
연구 유형
등록 (추정된)
단계
- 1단계
연락처 및 위치
연구 연락처
- 이름: Shuhang Wang, PhD
- 전화번호: 13581809307
- 이메일: wangshuhang@cicams.ac.cn
연구 연락처 백업
- 이름: Aiwen Jian, Bachelor
- 전화번호: 18259205792
- 이메일: jaw_evin@163.com
참여기준
자격 기준
공부할 수 있는 나이
- 성인
- 고령자
건강한 자원 봉사자를 받아들입니다
설명
포함 기준:
- 연령 ≥18세 및 ≤75세, 모든 성별.
- 조직학적 또는 세포학적으로 확인된, 절제 불가능한 국소 진행성 또는 전이성(4기) 비소세포폐암(NSCLC)
- 적어도 한 차례의 3세대 EGFR-TKI(예: 오시메르티닙) 치료 이력이 있으며, RECIST 1.1 기준 방사선학적으로 확인된 질병 진행 또는 내약성이 있고, 해당 기간 동안 동반 항암 치료를 받지 않음.
- 3세대 EGFR-TKI 진행 후 획득한 종양 조직의 가용성, 중앙 검사실 또는 연구 현장에서 검증된 방법(예: WES 또는 RNAseq)으로 진행 후 종양 조직 또는 혈액 샘플에서 EGFR L858R 돌연변이 확인됨.
- RECIST 1.1 기준 생검으로 확인된, 적어도 하나의 측정 가능한 간 병변, 중앙 검사실 또는 연구 현장에서 검증된 방법(예: WES 또는 RNAseq)으로 해당 병변에서 EGFR L858R 돌연변이 확인됨.
- ECOG 수행 상태 0 또는 1.
- 적절한 장기 및 골수 기능: a) 혈액학적: 등록 14일 이내, 최근 수혈 또는 성장 인자 치료 없음: ANC ≥1.5×10⁹/L, Hb ≥90 g/L, PLT ≥75×10⁹/L, WBC >3.0×10⁹/L. b) 간: TBIL ≤1.5×ULN, ALT ≤5×ULN, AST ≤5×ULN. c) 신장: 혈청 크레아티닌 ≤1.5×ULN 또는 크레아티닌 청소율(CrCl) ≥50 mL/min. d) 응고: PT ≤1.5×ULN, APTT ≤1.5×ULN, INR ≤1.5×ULN.
- 서면 동의서 제공, 연구 절차 준수, 연구 인원과 협력할 능력과 의지.
제외 기준:
- 유전자 편집 치료(예: CRISPR, TALEN, ZFN)에 대한 이전 노출
- 연구 약물 첫 투여 4주 이내에 화학요법, 방사선요법, 생물학적 요법, 내분비 요법, 표적 요법, 면역요법 또는 기타 항암제 투여. 경구 플루오로피리미딘 또는 소분자 표적제의 경우, 약물의 반감기 5배 또는 2주 중 더 긴 기간 동안의 워시아웃 기간 필요
- 연구 약물 첫 투여 4주 이내에 임상시험, 미승인 요법 투여.
- EGFR 돌연변이를 제외한, TKI 내성을 부여하는 다른 알려진 드라이버 유전자 변이 존재, 공동 돌연변이로 발생하지 않는 한 포함: 우회 경로 활성화: 고수준 MET 증폭: WES(유전자 복제수 >5) 또는 FISH(MET/CEP7 비율 ≥2.0)로 검출. 고수준 HER2 증폭: ISH(핵당 유전자 복제수 ≥6, HER2/CEP17 비율 ≥2.0)로 검출. 기타 획득 내성 드라이버 돌연변이: 새롭게 발생한 확인된 내성 돌연변이, 예: KRAS 또는 BRAF-V600E. PI3K/AKT/mTOR 경로 유전자의 활성화 돌연변이(예: PIK3CA). 주요 EGFR 돌연변이 상실: 내성 후 종양 조직에서 원래 EGFR L858R 돌연변이 부재.
- 지질 나노입자(LNP) 성분에 대한 알려진 알레르기 또는 부작용 반응.
- 조절되지 않는 고혈압(정기적 항고혈압 치료에도 수축기 혈압 >150 mmHg 및/또는 이완기 혈압 >100 mmHg) 또는 고혈압 위기 또는 고혈압성 뇌병증 병력.
- 간경변, 간염 또는 B형 또는 C형 간염 감염 병력을 포함한 간 질환.
- 불안정 협심증 또는 급성 심근경색, 또는 지난 6개월 이내 이러한 사건 병력.
- 지난 5년 이내 악성종양 병력, 치료된 기저세포암, 피부 편평세포암, 자궁경부암 또는 위장관암 제외.
- 임신, 수유, 양성 임신 검사, 또는 폐경 전 여성의 피임 사용 불의. 2년 이상 무월경인 경우 폐경 후로 간주. 연구 기간 동안 피임 사용을 원치 않는 남성 환자도 제외.
- 연수막, 뇌간 또는 척수 전이, 또는 압박을 동반한 활동성 중추신경계 전이. 이전 치료된 뇌전이 환자는 연구 약물 첫 투여 4주 전부터 임상적으로 안정적이고, 스테로이드 투여 중단 14일 이상인 경우 참여 가능.
- 연구자가 피험자의 연구 참여에 부적합하다고 판단하는 모든 상태.
공부 계획
연구는 어떻게 설계됩니까?
디자인 세부사항
- 주 목적: 치료
- 할당: 해당 없음
- 중재 모델: 단일 그룹 할당
- 마스킹: 없음(오픈 라벨)
무기와 개입
참가자 그룹 / 팔 |
개입 / 치료 |
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실험적: EDB-102
참가자는 EDB-102를 단일 정맥 주입으로 투여받게 됩니다.
이 연구는 0.1 mg/kg, 0.3 mg/kg, 0.6 mg/kg의 계획된 용량 코호트를 포함한 용량 증량 설계를 따릅니다.
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용량 증량: 0일에 단일 정맥 투여 후, 28일간의 DLT 관찰 기간이 따릅니다. 용량 확장 (MTD 이후): 안전성 데이터에 따라 최대 3주기 동안 4주마다 투여합니다. |
연구는 무엇을 측정합니까?
주요 결과 측정
결과 측정 |
기간 |
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부작용(AE) 및 심각한 부작용(SAE)
기간: 연구 기간 동안 AE 모니터링 (투여 후 최대 2년).
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연구 기간 동안 AE 모니터링 (투여 후 최대 2년).
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용량제한독성(DLT)의 발생률
기간: DLT 관찰 기간은 첫 투여 후 28일입니다
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DLT 관찰 기간은 첫 투여 후 28일입니다
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2차 결과 측정
결과 측정 |
기간 |
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객관적 반응률 (ORR)
기간: 투여 후 28일, 추적 관찰 종료 시, 조기 철회 시
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투여 후 28일, 추적 관찰 종료 시, 조기 철회 시
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EGFR 단백질 발현 수준
기간: 기저치 (투여 전) 및 치료 후 (예: 21일차 또는 28일차).
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기저치 (투여 전) 및 치료 후 (예: 21일차 또는 28일차).
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EGFR-L858R 돌연변이 유전자의 녹다운 효율
기간: 투여 전 및 투여 후 28일
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투여 전 및 투여 후 28일
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공동 작업자 및 조사자
수사관
- 수석 연구원: Ning Li, PhD, Chinese Academy of Medical Sciences & Peking Union Medical College
연구 기록 날짜
연구 주요 날짜
연구 시작 (추정된)
기본 완료 (추정된)
연구 완료 (추정된)
연구 등록 날짜
최초 제출
QC 기준을 충족하는 최초 제출
처음 게시됨 (실제)
연구 기록 업데이트
마지막 업데이트 게시됨 (실제)
QC 기준을 충족하는 마지막 업데이트 제출
마지막으로 확인됨
추가 정보
이 연구와 관련된 용어
기타 연구 ID 번호
- NCC6018/NCCH6018
개별 참가자 데이터(IPD) 계획
개별 참가자 데이터(IPD)를 공유할 계획입니까?
약물 및 장치 정보, 연구 문서
미국 FDA 규제 의약품 연구
미국 FDA 규제 기기 제품 연구
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