Otwarte, jednoramienne, badanie fazy I z eskalacją dawki oceniające bezpieczeństwo, tolerancję i wstępną skuteczność EDB-102 u pacjentów z zaawansowanym niedrobnokomórkowym rakiem płuca z mutacją EGFR L858R, opornym na inhibitory kinazy tyrozynowej trzeciej generacji, z przerzutami do wątroby

Kryteria włączenia:

1. Wiek ≥18 i ≤75 lat, niezależnie od płci.
2. Histologicznie lub cytologicznie potwierdzony, nieoperacyjny miejscowo zaawansowany lub przerzutowy (stopień IV) niedrobnokomórkowy rak płuca (NDRP)
3. Poprzednie leczenie co najmniej jednym inhibitor kinazy tyrozynowej receptora naskórkowego czynnika wzrostu trzeciej generacji (np. osimertynib) z radiologicznie potwierdzoną progresją choroby zgodnie z kryteriami RECIST 1.1 lub nietolerancją, bez jednoczesnej terapii przeciwnowotworowej w tym okresie.
4. Dostępność tkanki nowotworowej pobranej po progresji podczas leczenia inhibitorem EGFR trzeciej generacji, z mutacją EGFR L858R potwierdzoną w tkance nowotworowej po progresji lub próbce krwi metodami zatwierdzonymi przez centralne laboratorium lub ośrodek badawczy (np. WES lub RNAseq).
5. Co najmniej jedna mierzalna zmiana wątrobowa według kryteriów RECIST 1.1, potwierdzona biopsją, z mutacją EGFR L858R zweryfikowaną w zmianie metodami zatwierdzonymi przez centralne laboratorium lub ośrodek badawczy (np. WES lub RNAseq).
6. Stan sprawności ECOG 0 lub 1.
7. Prawidłowa czynność narządów i szpiku kostnego: a) Hematologiczna: w ciągu 14 dni przed rejestracją i bez ostatniej transfuzji lub terapii czynnikami wzrostu: ANC ≥1,5×10⁹/L, Hb ≥90 g/L, PLT ≥75×10⁹/L, WBC >3,0×10⁹/L. b) Wątrobowa: TBIL ≤1,5×górna granica normy (GGN), ALT ≤5×GGN, AST ≤5×GGN. c) Nerkowa: kreatynina w surowicy ≤1,5×GGN lub klirens kreatyniny (CrCl) ≥50 mL/min. d) Krzepnięcie: PT ≤1,5×GGN, APTT ≤1,5×GGN, INR ≤1,5×GGN.
8. Zdolność i gotowość do wyrażenia pisemnej świadomej zgody, przestrzegania procedur badania oraz współpracy z personelem badawczym.

Kryteria wykluczenia:

1. Poprzednia ekspozycja na jakiekolwiek terapie edycji genów (np. CRISPR, TALEN, ZFN)
2. Otrzymanie chemioterapii, radioterapii, terapii biologicznej, terapii hormonalnej, terapii celowanej, immunoterapii lub innych leków przeciwnowotworowych w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką leku badawczego. Dla doustnych fluoropirymidyn lub małocząsteczkowych środków celowanych okres karencji wynosi 2 tygodnie lub 5 okresów półtrwania leku, w zależności od tego, który jest dłuższy.
3. Otrzymanie jakiejkolwiek eksperymentalnej, niezatwierdzonej terapii w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką leku badawczego.
4. Obecność innych znanych zmian w genach napędowych powodujących oporność na inhibitory kinazy tyrozynowej, z wyłączeniem mutacji EGFR, chyba że występują jako współmutacje, w tym: Aktywacja szlaku omijającego: Wysokopoziomowa amplifikacja MET: wykryta metodą WES (liczba kopii genu >5) lub FISH (stosunek MET/CEP7 ≥2,0). Wysokopoziomowa amplifikacja HER2: wykryta metodą ISH (liczba kopii genu ≥6 na jądro, stosunek HER2/CEP17 ≥2,0). Inne nabyte oporne mutacje napędowe: Nowo powstałe potwierdzone mutacje oporności, np. KRAS lub BRAF-V600E. Aktywujące mutacje w genach szlaku PI3K/AKT/mTOR (np. PIK3CA). Utrata pierwotnej mutacji EGFR: brak oryginalnej mutacji EGFR L858R w tkance nowotworowej po oporności.
5. Znana alergia lub niepożądana reakcja na jakikolwiek składnik lipidowej nanocząsteczki (LNP).
6. Niekontrolowane nadciśnienie tętnicze (skurczowe RR >150 mmHg i/lub rozkurczowe RR >100 mmHg pomimo regularnej terapii przeciwnadciśnieniowej) lub wywiad w kierunku przełomu nadciśnieniowego lub encefalopatii nadciśnieniowej.
7. Choroba wątroby, w tym marskość, zapalenie wątroby lub wywiad zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B lub C.
8. Niestabilna dławica piersiowa lub ostry zawał mięśnia sercowego, lub wywiad takich zdarzeń w ciągu ostatnich 6 miesięcy.
9. Wywiad nowotworu złośliwego w ciągu ostatnich 5 lat, z wyjątkiem leczonego raka podstawnokomórkowego, raka płaskonabłonkowego skóry, raka szyjki macicy lub nowotworów przewodu pokarmowego.
10. Ciąża, karmienie piersią, dodatni test ciążowy lub niechęć do stosowania antykoncepcji u kobiet przed menopauzą. Kobiety uważa się za po menopauzie, jeśli mają brak miesiączki przez ≥2 lata. Pacjenci płci męskiej niechętni do stosowania antykoncepcji podczas badania również są wykluczeni.
11. Przerzuty oponowe, pnia mózgu lub rdzenia kręgowego, lub aktywne przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego z uciskiem. Uczestnicy z wcześniej leczonymi przerzutami do mózgu mogą wziąć udział, jeśli są klinicznie stabilni ≥4 tygodnie przed podaniem pierwszej dawki leku badawczego i bez kortykosteroidów przez ≥14 dni.
12. Jakikolwiek stan, który według badacza czyni uczestnika nieodpowiednim do udziału w badaniu.