Een open-label, enkelarmige, dosis-escalerende fase I-studie ter evaluatie van de veiligheid, verdraagbaarheid en voorlopige werkzaamheid van EDB-102 bij patiënten met EGFR L858R-gemuteerd, derdegeneratie TKI-resistent gevorderd niet-kleincellig longcarcinoom met levermetastasen

Insluitingscriteria:

1. Leeftijd ≥18 en ≤75 jaar, elk geslacht.
2. Histologisch of cytologisch bevestigd, niet-resectabel lokaal gevorderd of gemetastaseerd (stadium IV) niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC)
3. Eerdere behandeling met ten minste één derdegeneratie EGFR-TKI (bijv. osimertinib) met radiologisch bevestigde ziekteprogressie volgens RECIST 1.1 of intolerantie, en geen gelijktijdige antikankertherapie gedurende deze periode.
4. Beschikbaarheid van tumormateriaal verkregen na progressie op derdegeneratie EGFR-TKI, met EGFR L858R-mutatie bevestigd in het post-progressie tumormateriaal of bloedmonster door centrale laboratorium- of studieplaats-gevalideerde methoden (bijv. WES of RNAseq).
5. Ten minste één meetbare leverbeschadiging per RECIST 1.1, bevestigd door biopsie, met de EGFR L858R-mutatie geverifieerd in de beschadiging door centrale laboratorium- of studieplaats-gevalideerde methoden (bijv. WES of RNAseq).
6. ECOG-prestatiestatus van 0 of 1.
7. Voldoende orgaan- en beenmergfunctie: a) Hematologisch: binnen 14 dagen voor inschrijving en zonder recente transfusie of groeifactortherapie: ANC ≥1,5×10⁹/L, Hb ≥90 g/L, PLT ≥75×10⁹/L, WBC >3,0×10⁹/L. b) Hepatisch: TBIL ≤1,5×ULN, ALT ≤5×ULN, AST ≤5×ULN. c) Renaal: serumcreatinine ≤1,5×ULN of creatinineklaring (CrCl) ≥50 mL/min. d) Stolling: PT ≤1,5×ULN, APTT ≤1,5×ULN, INR ≤1,5×ULN.
8. Vermogen en bereidheid om schriftelijke geïnformeerde toestemming te verlenen, zich aan studievoorwaarden te houden en samen te werken met studiepersoneel.

Uitsluitingscriteria:

1. Eerdere blootstelling aan genbewerkingstherapieën (bijv. CRISPR, TALEN, ZFN)
2. Ontvangst van chemotherapie, radiotherapie, biologische therapie, endocriene therapie, doelgerichte therapie, immunotherapie of andere antikankermiddelen binnen 4 weken voor de eerste dosis van het studiegeneesmiddel. Voor orale fluoropyrimidines of kleinemolecuul-doelgerichte middelen is de uitscheidingsperiode 2 weken of 5 halfwaardetijden van het geneesmiddel, afhankelijk van wat langer is
3. Ontvangst van enige experimentele, niet-goedgekeurde therapie binnen 4 weken voor de eerste dosis van het studiegeneesmiddel.
4. Aanwezigheid van andere bekende driver-genveranderingen die TKI-resistentie veroorzaken, exclusief EGFR-mutaties, tenzij deze als co-mutaties voorkomen, waaronder: Bypass-pathway-activering: Hoogwaardige MET-amplificatie: gedetecteerd door WES (genkopieaantal >5) of FISH (MET/CEP7-ratio ≥2,0). Hoogwaardige HER2-amplificatie: gedetecteerd door ISH (genkopieaantal ≥6 per kern, HER2/CEP17-ratio ≥2,0). Andere verworven resistentie driver-mutaties: Nieuw ontstane bevestigde resistentiemutaties, bijv. KRAS of BRAF-V600E. Activerende mutaties in PI3K/AKT/mTOR-pathway-genen (bijv. PIK3CA). Verlies van primaire EGFR-mutatie: afwezigheid van de oorspronkelijke EGFR L858R-mutatie in post-resistentie tumormateriaal.
5. Bekende allergie of bijwerking op enige lipidenanodeeltje (LNP)-componenten.
6. Ongecontroleerde hypertensie (systolische BP >150 mmHg en/of diastolische BP >100 mmHg ondanks reguliere antihypertensieve therapie) of voorgeschiedenis van hypertensieve crisis of hypertensieve encefalopathie.
7. Leverziekte, waaronder cirrose, hepatitis, of voorgeschiedenis van hepatitis B of C-infectie.
8. Onstabiele angina of acuut myocardinfarct, of voorgeschiedenis van deze gebeurtenissen in de afgelopen 6 maanden.
9. Voorgeschiedenis van maligniteit in de afgelopen 5 jaar, behalve behandelde basaalcelcarcinoom, cutaan plaveiselcelcarcinoom, baarmoederhalskanker of maag-darmkankers.
10. Zwanger, borstvoeding gevend, positieve zwangerschapstest of onbereidheid tot anticonceptiegebruik bij premenopauzale vrouwen. Vrouwen worden als postmenopauzaal beschouwd als amenorroïsch voor ≥2 jaar. Mannelijke patiënten die tijdens de studie geen anticonceptie willen gebruiken, worden ook uitgesloten.
11. Leptomeningeale, hersenstam- of ruggenmergmetastasen, of actieve CNS-metastasen met compressie. Proefpersonen met eerder behandelde hersenmetastasen kunnen deelnemen als klinisch stabiel ≥4 weken voor de eerste toediening van het studiegeneesmiddel en zonder corticosteroïden voor ≥14 dagen.
12. Elke aandoening die volgens de onderzoeker de proefpersoon ongeschikt maakt voor deelname aan de studie.