Eine offene, einarmige, dosiseskalierende Phase-I-Studie zur Bewertung der Sicherheit, Verträglichkeit und vorläufigen Wirksamkeit von EDB-102 bei Patienten mit EGFR-L858R-mutiertem, gegen TKI der dritten Generation resistentem fortgeschrittenem nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom mit Lebermetastasen

Einschlusskriterien:

1. Alter ≥18 und ≤75 Jahre, jedes Geschlecht.
2. Histologisch oder zytologisch bestätigtes, nicht resezierbares lokal fortgeschrittenes oder metastasiertes (Stadium IV) nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom (NSCLC)
3. Vorbehandlung mit mindestens einem EGFR-TKI der dritten Generation (z. B. Osimertinib) mit radiologisch bestätigtem Krankheitsprogress nach RECIST 1.1 oder Unverträglichkeit und ohne begleitende Antitumortherapie in diesem Zeitraum.
4. Verfügbarkeit von Tumorgewebe, das nach dem Progress unter einem EGFR-TKI der dritten Generation gewonnen wurde, mit EGFR-L858R-Mutation, die im Tumorgewebe nach Progress oder in einer Blutprobe durch zentral- oder studienortvalidierte Methoden (z. B. WES oder RNAseq) bestätigt wurde.
5. Mindestens eine messbare Leberläsion nach RECIST 1.1, durch Biopsie bestätigt, mit EGFR-L858R-Mutation, die in der Läsion durch zentral- oder studienortvalidierte Methoden (z. B. WES oder RNAseq) verifiziert wurde.
6. ECOG-Leistungsstatus von 0 oder 1.
7. Ausreichende Organ- und Knochenmarkfunktion: a) Hämatologisch: innerhalb von 14 Tagen vor Einschluss und ohne kürzliche Transfusion oder Wachstumsfaktortherapie: ANC ≥1,5×10⁹/L, Hb ≥90 g/L, PLT ≥75×10⁹/L, WBC >3,0×10⁹/L. b) Hepatisch: TBIL ≤1,5×ULN, ALT ≤5×ULN, AST ≤5×ULN. c) Renal: Serumkreatinin ≤1,5×ULN oder Kreatinin-Clearance (CrCl) ≥50 mL/min. d) Gerinnung: PT ≤1,5×ULN, APTT ≤1,5×ULN, INR ≤1,5×ULN.
8. Fähigkeit und Bereitschaft, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu geben, Studienverfahren einzuhalten und mit dem Studienpersonal zusammenzuarbeiten.

Ausschlusskriterien:

1. Frühere Exposition gegenüber Gen-Editing-Therapien (z. B. CRISPR, TALEN, ZFN)
2. Erhalt von Chemotherapie, Strahlentherapie, biologischer Therapie, endokriner Therapie, zielgerichteter Therapie, Immuntherapie oder anderen Antitumormitteln innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments. Für orale Fluoropyrimidine oder zielgerichtete Wirkstoffe mit niedrigem Molekulargewicht beträgt die Auswaschphase 2 Wochen oder 5 Halbwertszeiten des Medikaments, je nachdem, was länger ist
3. Erhalt einer experimentellen, nicht zugelassenen Therapie innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments.
4. Vorhandensein anderer bekannter Treibergenveränderungen, die TKI-Resistenz verleihen, ausgenommen EGFR-Mutationen, es sei denn, diese treten als Komutationen auf, einschließlich: Bypass-Pfad-Aktivierung: Hochgradige MET-Amplifikation: nachgewiesen durch WES (Genkopienzahl >5) oder FISH (MET/CEP7-Verhältnis ≥2,0). Hochgradige HER2-Amplifikation: nachgewiesen durch ISH (Genkopienzahl ≥6 pro Zellkern, HER2/CEP17-Verhältnis ≥2,0). Andere erworbene Resistenz-Treibermutationen: Neu aufgetretene bestätigte Resistenzmutationen, z. B. KRAS oder BRAF-V600E. Aktivierende Mutationen in PI3K/AKT/mTOR-Pfadgenen (z. B. PIK3CA). Verlust der primären EGFR-Mutation: Fehlen der ursprünglichen EGFR-L858R-Mutation im Tumorgewebe nach Resistenz.
5. Bekannte Allergie oder unerwünschte Reaktion auf Bestandteile von Lipid-Nanopartikeln (LNP).
6. Unkontrollierte Hypertonie (systolischer RR >150 mmHg und/oder diastolischer RR >100 mmHg trotz regelmäßiger antihypertensiver Therapie) oder Vorgeschichte von hypertensiver Krise oder hypertensiver Enzephalopathie.
7. Lebererkrankung, einschließlich Zirrhose, Hepatitis oder Vorgeschichte von Hepatitis-B- oder -C-Infektion.
8. Instabile Angina pectoris oder akuter Myokardinfarkt oder Vorgeschichte dieser Ereignisse innerhalb der letzten 6 Monate.
9. Vorgeschichte von Malignomen innerhalb der letzten 5 Jahre, außer behandelten Basalzellkarzinomen, kutanen Plattenepithelkarzinomen, Zervixkarzinomen oder gastrointestinalen Karzinomen.
10. Schwangerschaft, Stillzeit, positiver Schwangerschaftstest oder Unwilligkeit, Verhütungsmittel bei prämenopausalen Frauen zu verwenden. Frauen gelten als postmenopausal, wenn sie ≥2 Jahre amenorrhoisch sind. Männliche Patienten, die während der Studie nicht bereit sind, Verhütungsmittel zu verwenden, sind ebenfalls ausgeschlossen.
11. Leptomeningeale, Hirnstamm- oder Spinalmetastasen oder aktive ZNS-Metastasen mit Kompression. Probanden mit zuvor behandelten Hirnmetastasen können teilnehmen, wenn sie klinisch stabil ≥4 Wochen vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments sind und ≥14 Tage keine Kortikosteroide erhalten haben.
12. Jede Erkrankung, die nach Ansicht des Prüfers den Probanden für die Teilnahme an der Studie ungeeignet macht.