Uno studio di Fase I, in aperto, a braccio singolo, a escalation di dose, volto a valutare la sicurezza, la tollerabilità e l'efficacia preliminare di EDB-102 in pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule avanzato, resistente a TKI di terza generazione, con mutazione EGFR L858R e metastasi epatiche

Criteri di inclusione:

1. Età ≥18 e ≤75 anni, qualsiasi sesso.
2. Carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) localmente avanzato non resecabile o metastatico (stadio IV), confermato istologicamente o citologicamente.
3. Trattamento precedente con almeno un EGFR-TKI di terza generazione (ad es., osimertinib) con progressione della malattia radiologicamente confermata secondo RECIST 1.1 o intolleranza, e nessuna terapia antitumorale concomitante durante questo periodo.
4. Disponibilità di tessuto tumorale ottenuto dopo la progressione su EGFR-TKI di terza generazione, con mutazione EGFR L858R confermata nel tessuto tumorale post-progressione o nel campione di sangue mediante metodi convalidati dal laboratorio centrale o dal sito di studio (ad es., WES o RNAseq).
5. Almeno una lesione epatica misurabile secondo RECIST 1.1, confermata mediante biopsia, con mutazione EGFR L858R verificata nella lesione mediante metodi convalidati dal laboratorio centrale o dal sito di studio (ad es., WES o RNAseq).
6. Stato di performance ECOG pari a 0 o 1.
7. Funzione adeguata degli organi e del midollo osseo: a) Ematologica: entro 14 giorni prima dell'arruolamento e senza recente trasfusione o terapia con fattori di crescita: ANC ≥1,5×10⁹/L, Hb ≥90 g/L, PLT ≥75×10⁹/L, WBC >3,0×10⁹/L. b) Epatica: TBIL ≤1,5×ULN, ALT ≤5×ULN, AST ≤5×ULN. c) Renale: creatinina sierica ≤1,5×ULN o clearance della creatinina (CrCl) ≥50 mL/min. d) Coagulazione: PT ≤1,5×ULN, APTT ≤1,5×ULN, INR ≤1,5×ULN.
8. Capacità e volontà di fornire un consenso informato scritto, rispettare le procedure dello studio e cooperare con il personale dello studio.

Criteri di esclusione:

1. Esposizione precedente a qualsiasi terapia di editing genetico (ad es., CRISPR, TALEN, ZFN).
2. Ricezione di chemioterapia, radioterapia, terapia biologica, terapia endocrina, terapia mirata, immunoterapia o altri agenti antitumorali entro 4 settimane prima della prima dose del farmaco dello studio. Per i fluoropirimidinici orali o gli agenti mirati a piccole molecole, il periodo di washout è di 2 settimane o 5 emivite del farmaco, a seconda di quale sia più lungo.
3. Ricezione di qualsiasi terapia sperimentale o non approvata entro 4 settimane prima della prima dose del farmaco dello studio.
4. Presenza di altre alterazioni geniche driver note che conferiscono resistenza ai TKI, escluse le mutazioni EGFR, a meno che queste non si verifichino come co-mutazioni, inclusi: Attivazione del pathway di bypass: Amplificazione di MET ad alto livello: rilevata mediante WES (numero di copie del gene >5) o FISH (rapporto MET/CEP7 ≥2,0). Amplificazione di HER2 ad alto livello: rilevata mediante ISH (numero di copie del gene ≥6 per nucleo, rapporto HER2/CEP17 ≥2,0). Altre mutazioni driver di resistenza acquisita: Nuove mutazioni di resistenza confermate, ad es., KRAS o BRAF-V600E. Mutazioni attivanti nei geni del pathway PI3K/AKT/mTOR (ad es., PIK3CA). Perdita della mutazione EGFR primaria: assenza della mutazione originale EGFR L858R nel tessuto tumorale post-resistenza.
5. Allergia nota o reazione avversa a qualsiasi componente delle nanoparticelle lipidiche (LNP).
6. Ipertensione non controllata (pressione sistolica >150 mmHg e/o pressione diastolica >100 mmHg nonostante la terapia antipertensiva regolare) o storia di crisi ipertensiva o encefalopatia ipertensiva.
7. Malattia epatica, inclusa cirrosi, epatite o storia di infezione da epatite B o C.
8. Angina instabile o infarto miocardico acuto, o storia di questi eventi negli ultimi 6 mesi.
9. Storia di malignità negli ultimi 5 anni, eccetto carcinoma basocellulare trattato, carcinoma cutaneo a cellule squamose, cancro cervicale o tumori gastrointestinali.
10. Gravidanza, allattamento, test di gravidanza positivo o indisponibilità a utilizzare la contraccezione nelle donne in premenopausa. Le donne sono considerate in postmenopausa se amenorroiche da ≥2 anni. Sono esclusi anche i pazienti maschi che non intendono utilizzare la contraccezione durante lo studio.
11. Metastasi leptomeningee, del tronco encefalico o spinali, o metastasi del SNC attive con compressione. I soggetti con metastasi cerebrali precedentemente trattate possono partecipare se clinicamente stabili da ≥4 settimane prima della prima somministrazione del farmaco dello studio e senza corticosteroidi da ≥14 giorni.
12. Qualsiasi condizione ritenuta dallo sperimentatore che renda il soggetto non idoneo a partecipare allo studio.