Avoin, yksihaarainen, annoksenkorotustutkimus, vaiheen I tutkimus, jossa arvioidaan EDB-102:n turvallisuutta, siedettävyyttä ja alustavaa tehoa potilailla, joilla on EGFR L858R-mutaatio, kolmannen sukupolven TKI:lle resistenttiä, edistynyttä ei-pienisoluista keuhkosyöpää maksan etäpesäkkeillä
Avoin, yksihaarainen, annoksen nostovaiheen I -tutkimus, jossa arvioidaan EDB-102:n turvallisuutta, siedettävyyttä ja alustavaa tehoa EGFR L858R-mutanttia, kolmannen sukupolven TKI:lle resistenttiä etenevää ei-pienisoluista keuhkosyöpää maksan etäpesäkkeillä sairastavilla potilailla
Tämän tutkimuksen tarkoituksena on arvioida EDB-102-injektion turvallisuutta, siedettävyyttä ja alustavaa tehokkuutta kehittyneen pienisoluisen keuhkosyövän (NSCLC) potilailla, joilla on maksan etäpesäkkeitä. Tutkimus kohdistuu erityisesti EGFR-L858R-mutaatiota kantaviin potilaisiin, joilla on tautikehitystä kolmannen sukupolven EGFR-tyrosiinikinaasin estäjien (TKIt, esim. osimertinibi) hoidon jälkeen.
EDB-102 on uusi in vivo -geenimuokkaushoito. Se koostuu CRISPR-Cas9-mRNA:sta ja yksittäisohje-RNA:sta (sgRNA), jotka on kapseloitu lipidinanohiukkasiin (LNP). Lääke on suunniteltu tunnistamaan ja häiritsemään spesifisesti mutatoitunutta EGFR-L858R-geeniä syöpäsoluissa, mikä estää kasvainten kasvua. LNP-kantajan maksaan kohdistuvien ominaisuuksien vuoksi tämä hoito on erityisesti suunnattu potilaille, joilla on maksan etäpesäkkeitä.
Tämä on vaiheen I avoin, annoksen nostotutkimus. Osallistujat saavat yhden intravenoosin (IV) infuusion EDB-102:sta. Tutkimus noudattaa "3+3"-suunnittelua maksimi siedetyn annoksen (MTD) ja suositellun vaiheen II annoksen (RP2D) määrittämiseksi. Osallistujien haittatapahtumia seurataan, ja kasvainbiopsioita kerätään lääkkeen geenimuokkausefektiivisyyden arvioimiseksi.
Tutkimuksen yleiskatsaus
Tila
Ehdot
Interventio / Hoito
Yksityiskohtainen kuvaus
Tämä on yksikeskuksinen, avoimella merkinnällä varustettu, yksihaarainen, annoksenkorotusvaiheinen I-vaiheen kliininen tutkimus, jonka tarkoituksena on arvioida EDB-102-injektion turvallisuutta, siedettävyyttä, farmakokinetiikkaa (PK), farmakodynamiikkaa (PD) ja alustavaa antikasvaintoimintaa EGFR-L858R-mutaatiopositiivisilla, etäpesäkkeellisillä NSCLC-potilailla, joilla on maksan etäpesäkkeitä ja jotka ovat edenneet kolmannen sukupolven EGFR-TKI-hoidon aikana tai ovat sietämättömiä sille.
Tutkimuslääke ja mekanismi:
EDB-102 hyödyntää CRISPR-Cas9-geenieditointijärjestelmää, joka toimitetaan lipidinanohiukkasten (LNP) avulla. SgRNA on suunniteltu kohdistumaan NGG PAM-sekvenssiin, joka muodostuu erityisesti EGFR L858R-lokuksen T>G-mutaatiosta, varmistaen korkean spesifisyyden mutatoituneelle alleelille samalla kun säästetään villityyppinen EGFR. LNP-kantaja helpottaa toimitusta ensisijaisesti maksaan hyödyntäen ApoE-välitteistä endogeenista kohdistusmekanismia.
Tutkimussuunnitelma:
Tutkimus koostuu Annoksenkorotusvaiheesta ja mahdollisesta Laajennusvaiheesta. Annoksenkorotus: Käytetään muokattua "3+3"-suunnitelmaa yhdistettynä alkuperäiseen kiihdytettyyn titraatioon alhaisimmalle annokselle. Suunnitellaan kolme annostaso: 0,1 mg/kg, 0,3 mg/kg ja 0,6 mg/kg.
Kiihdytetty titraatio: Matalan annoksen kohortille (0,1 mg/kg) voidaan aluksi käyttää yksittäisiä potilaskohorteja. Jos turvallisuusmerkit (≥ Grade 2 AE) esiintyvät, suunnitelma vaihtuu vakiomuotoiseen 3+3:een.
Vakiomuotoinen 3+3: Väliannoksille ja korkeille annoksille (0,3 mg/kg ja yli) kohortit rekrytoivat 3–6 potilasta. Annoksenkorotus etenee Annoksenrajoittavien myrkyllisyyksien (DLT) esiintymistiheyden perusteella, joita on havaittu 28 päivän DLT-seuranta-ajanjakson aikana.
Laajennusvaihe: Kun Maksimi Siedetty Annos (MTD) on tunnistettu, laajennuskohortti voidaan rekrytoida MTD-tasolla turvallisuuden ja PK/PD:n jatkoarviointia varten.
Interventio:
Kelvolliset potilaat saavat pakollisen ennaltaehkäisevän lääkityksen (kortikosteroidit, H1/H2-reseptoriantagonistit) infuusioon liittyvien reaktioiden lieventämiseksi. EDB-102 annostellaan yksittäisenä laskimonsisäisenä infuusiona 2 tunnin aikana. Laajennusvaiheessa moniannoshoidon annostelutapaa (esim. Q4W) voidaan tutkia turvallisuustietojen perusteella.
Keskeiset arvioinnit:
Turvallisuus: Haittatapahtumien (AE), vakavien haittatapahtumien (SAE) ja DLT:iden seuranta CTCAE v5.0:n mukaisesti. Erityistä huomiota kiinnitetään infuusioon liittyviin reaktioihin (IRR), sytokiinivapautusoireyhtymään (CRS) ja maksamyrkyllisyyteen.
Tehokkuus: Kasvainvasteen arviointi RECIST 1.1 -menetelmällä päivänä 21, viikolla 24 ja myöhemmillä käynneillä.
Farmakodynamiikka: Ennen hoitoa ja hoidon jälkeen kerätään maksakasvainbiopsioita geeninpoiston tehokkuuden (Indel-taajuus) mittaamiseksi Next-Generation Sequencing (NGS) -menetelmällä ja EGFR-proteiinin vähenemisen arvioimiseksi IHC:n avulla. Epäspesifisiä vaikutuksia seurataan käyttäen korkean syvyyden sekvensointia.
Immunogeenisyys: Anti-Cas9- ja anti-LNP-vasta-aineiden mittaaminen.
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen (Arvioitu)
Vaihe
- Vaihe 1
Yhteystiedot ja paikat
Opiskeluyhteys
- Nimi: Shuhang Wang, PhD
- Puhelinnumero: 13581809307
- Sähköposti: wangshuhang@cicams.ac.cn
Tutki yhteystietojen varmuuskopiointi
- Nimi: Aiwen Jian, Bachelor
- Puhelinnumero: 18259205792
- Sähköposti: jaw_evin@163.com
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
- Aikuinen
- Vanhempi Aikuinen
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Kuvaus
Osallistumiskriteerit:
- Ikä ≥18 ja ≤75 vuotta, mikä tahansa sukupuoli.
- Histologisesti tai sytologisesti varmistettu, leikkaamattomana paikallisesti edistynyt tai etäpesäkkeinen (vaihe IV) ei-pienisoluinen keuhkosyöpä (NSCLC)
- Aiempi hoito vähintään yhdellä kolmannen sukupolven EGFR-TKI:lla (esim. osimertinib) radiologisesti varmistetun taudin etenemisen mukaan RECIST 1.1:n mukaisesti tai sietämättömyys, eikä samanaikaisia syöpähoidon muotoja tänä aikana.
- Saatavuus kolmannen sukupolven EGFR-TKI:n jälkeen otetusta kasvainkudoksesta, jossa EGFR L858R-mutaatio on varmistettu etenemisen jälkeisestä kasvainkudoksesta tai verinäytteestä keskuslaboratorio- tai tutkimuspaikkavalidoitujen menetelmien avulla (esim. WES tai RNA-seq).
- Vähintään yksi mitattava maksapesäke RECIST 1.1:n mukaisesti, biopsialla varmistettuna, jossa EGFR L858R-mutaatio on varmistettu pesäkkeestä keskuslaboratorio- tai tutkimuspaikkavalidoitujen menetelmien avulla (esim. WES tai RNA-seq).
- ECOG suorituskykytila 0 tai 1.
- Riittävä elin- ja luuytimen toiminta: a) Hematologinen: 14 päivän sisällä ennen osallistumista ja ilman äskettäistä verensiirtoa tai kasvutekijähoitoa: ANC ≥1.5×10⁹/L, Hb ≥90 g/L, PLT ≥75×10⁹/L, WBC >3.0×10⁹/L. b) Maksatoiminta: TBIL ≤1.5×YLN, ALT ≤5×YLN, AST ≤5×YLN. c) Munuaiset: seerumin kreatiniini ≤1.5×YLN tai kreatiniinin puhdistuma (CrCl) ≥50 mL/min. d) Hyytymistoiminta: PT ≤1.5×YLN, APTT ≤1.5×YLN, INR ≤1.5×YLN.
- Kyky ja halukkuus antaa kirjallinen tietoon perustuva suostumus, noudattaa tutkimusmenettelyjä ja tehdä yhteistyötä tutkimushenkilöstön kanssa.
Poissulkemiskriteerit:
- Aiempi altistuminen mille tahansa geenimuokkaushoidolle (esim. CRISPR, TALEN, ZFN)
- Saanut kemoterapiaa, sädehoitoa, biologista hoitoa, endokriinista hoitoa, kohdennettua hoitoa, immunoterapiaa tai muita syöpälääkkeitä 4 viikon sisällä ennen tutkimuslääkkeen ensimmäistä annosta. Suun kautta annetuille fluoropyrimidiineille tai pienimolekyylisille kohdennetuille aineille peseytymisaika on 2 viikkoa tai lääkkeen 5 puoliintumisaikaa, kumpi on pidempi.
- Saanut mitä tahansa tutkivaa, hyväksymätöntä hoitoa 4 viikon sisällä ennen tutkimuslääkkeen ensimmäistä annosta.
- Muiden tunnettujen ohjaavien geenimuutosten läsnäolo, jotka aiheuttavat TKI-resistenssin, EGFR-mutaatioita lukuun ottamatta, paitsi jos ne esiintyvät samanaikaisina mutaatioina, mukaan lukien: Ohitusreitin aktivaatio: Korkean tason MET-amplifikaatio: havaittu WES:llä (geenikopioluku >5) tai FISH:lla (MET/CEP7-suhde ≥2.0). Korkean tason HER2-amplifikaatio: havaittu ISH:lla (geenikopioluku ≥6 per tuma, HER2/CEP17-suhde ≥2.0). Muut hankitut resistenssiä aiheuttavat ohjaavat mutaatiot: Vastikään ilmaantuneet varmistetut resistenssimutaatiot, esim. KRAS tai BRAF-V600E. Aktivoivat mutaatiot PI3K/AKT/mTOR-reitin geeneissä (esim. PIK3CA). Primääri EGFR-mutaation menetys: alkuperäisen EGFR L858R-mutaation puuttuminen resistenssin jälkeisestä kasvainkudoksesta.
- Tunnettu allergia tai haittareaktio mille tahansa lipidin nanopartikkelin (LNP) komponentille.
- Hallitsematon verenpaine (systolinen BP >150 mmHg ja/tai diastolinen BP >100 mmHg huolimatta säännöllisestä verenpainelääkityksestä) tai anamneesissä verenpaineen kriisi tai hypertoninen enkefalopatia.
- Maksasairaus, mukaan lukien kirsosis, hepatiitti tai anamneesissä hepatiitti B- tai C-tartunta.
- Epävakaa rintakipu tai akuutti sydäninfarkti, tai anamneesissä nämä tapahtumat viimeisen 6 kuukauden aikana.
- Anamneesissä pahanlaatuinen kasvain viimeisen 5 vuoden aikana, paitsi hoidettu basaliosolisyöpä, ihon levyepiteelisoluinen karsinooma, kohdunkaulan syöpä tai ruoansulatuskanavan syövät.
- Raskaana, imettävä, positiivinen raskautustesti tai haluttomuus käyttää ehkäisyä esimenopausaalisilla naisilla. Naiset katsotaan menopaussin jälkeisiksi, jos amenorrea ≥2 vuotta. Miehet, jotka eivät suostu käyttämään ehkäisyä tutkimuksen aikana, suljetaan myös pois.
- Leptomeningeaalinen, aivorungon tai selkäytimen etäpesäkkeet tai aktiiviset CNS-etäpesäkkeet puristuksella. Aiemmin hoidetuilla aivojen etäpesäkkeillä olevat henkilöt voivat osallistua, jos kliinisesti vakaita ≥4 viikkoa ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta ja kortikosteroideista vieroitettuna ≥14 päivää.
- Mikä tahansa tutkijan mielestä tutkimukseen osallistumisen kannalta sopimaton tila.
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: Hoito
- Jako: Ei käytössä
- Inventiomalli: Yksittäinen ryhmätehtävä
- Naamiointi: Ei mitään (avoin tarra)
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
Kokeellinen: EDB-102
Osallistujat saavat yhden EDB-102:n laskimonsisäisen infuusion.
Tämä tutkimus noudattaa annoksen nostamisen suunnittelua, jossa on suunnitellut annosryhmät 0,1 mg/kg, 0,3 mg/kg ja 0,6 mg/kg.
|
Annostelon nosto: Yksi IV-annos päivänä 0, jota seuraa 28 päivän DLT-tarkkailujakso. Annostelon laajennus (MTD:n jälkeen): Q4W-annostelu enintään 3 sykliä, turvallisuustietojen mukaan. |
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Aikaikkuna |
|---|---|
|
Haitalliset tapahtumat (AEs) ja vakavat haitalliset tapahtumat (SAEs)
Aikaikkuna: Haittavaikutusten seuranta koko tutkimuksen ajan (jopa 2 vuotta annoksen jälkeen).
|
Haittavaikutusten seuranta koko tutkimuksen ajan (jopa 2 vuotta annoksen jälkeen).
|
|
Annosrajoittavan myrkyllisyyden (DLT) esiintyvyys
Aikaikkuna: DLT-havaintojakso on 28 päivää ensimmäisen annoksen jälkeen
|
DLT-havaintojakso on 28 päivää ensimmäisen annoksen jälkeen
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Aikaikkuna |
|---|---|
|
Objektiivinen vasteprosentti (ORR)
Aikaikkuna: 28. päivä annostelun jälkeen, seurannan päättyminen ja ennenaikainen osallistumisen lopettaminen.
|
28. päivä annostelun jälkeen, seurannan päättyminen ja ennenaikainen osallistumisen lopettaminen.
|
|
EGFR-proteiinin ilmentymistaso
Aikaikkuna: Alkutilanne (annostus ennen) ja hoidon jälkeen (esim. päivä 21 tai päivä 28).
|
Alkutilanne (annostus ennen) ja hoidon jälkeen (esim. päivä 21 tai päivä 28).
|
|
EGFR-L858R-mutanttigeenin Knockout-tehokkuus
Aikaikkuna: Alkutilanne ja 28. päivä annoksen antamisen jälkeen
|
Alkutilanne ja 28. päivä annoksen antamisen jälkeen
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Tutkijat
- Päätutkija: Ning Li, PhD, Chinese Academy of Medical Sciences & Peking Union Medical College
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus (Arvioitu)
Ensisijainen valmistuminen (Arvioitu)
Opintojen valmistuminen (Arvioitu)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (Todellinen)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Todellinen)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Avainsanat
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
Muut tutkimustunnusnumerot
- NCC6018/NCCH6018
Yksittäisten osallistujien tietojen suunnitelma (IPD)
Aiotko jakaa yksittäisten osallistujien tietoja (IPD)?
Lääke- ja laitetiedot, tutkimusasiakirjat
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää lääkevalmistetta
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää laitetuotetta
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .