En öppen, enarms, doseskalerande fas I-studie som utvärderar säkerheten, tolerabiliteten och preliminär effekt av EDB-102 hos patienter med EGFR L858R-muterad, tredje generationens TKI-resistent avancerad icke-småcellig lungcancer med levermetastaser

Inklusionskriterier:

1. Ålder ≥18 och ≤75 år, vilket kön som helst.
2. Histologiskt eller cytologiskt bekräftad, icke-resekterbar lokalt avancerad eller metastaserad (stadium IV) icke-småcellig lungcancer (NSCLC).
3. Tidigare behandling med minst en tredje generationens EGFR-TKI (t.ex. osimertinib) med radiologiskt bekräftad sjukdomsprogress enligt RECIST 1.1 eller intolerans, och ingen samtidig antikancerbehandling under denna period.
4. Tillgång till tumörvävnad erhållen efter progression på tredje generationens EGFR-TKI, med EGFR L858R-mutation bekräftad i tumörvävnaden efter progression eller blodprov med central laboratorie- eller studieplatsvaliderade metoder (t.ex. WES eller RNAseq).
5. Minst en mätbar leverskada per RECIST 1.1, bekräftad med biopsi, med EGFR L858R-mutationen verifierad i skadan med central laboratorie- eller studieplatsvaliderade metoder (t.ex. WES eller RNAseq).
6. ECOG-prestandastatus 0 eller 1.
7. Tillräcklig organ- och benmärgsfunktion: a) Hematologisk: inom 14 dagar före inkludering och utan nyligen genomförd transfusion eller tillväxtfaktorterapi: ANC ≥1,5×10⁹/L, Hb ≥90 g/L, PLT ≥75×10⁹/L, WBC >3,0×10⁹/L. b) Hepatisk: TBIL ≤1,5×ULN, ALT ≤5×ULN, AST ≤5×ULN. c) Renal: serumkreatinin ≤1,5×ULN eller kreatininclearance (CrCl) ≥50 mL/min. d) Koagulation: PT ≤1,5×ULN, APTT ≤1,5×ULN, INR ≤1,5×ULN.
8. Förmåga och vilja att ge skriftligt informerat samtycke, följa studieprocedurer och samarbeta med studiegruppen.

Exklusionskriterier:

1. Tidigare exponering för någon genterapibehandling (t.ex. CRISPR, TALEN, ZFN).
2. Mottagning av kemoterapi, strålbehandling, biologisk terapi, endokrin terapi, målriktad terapi, immunterapi eller andra antikancerläkemedel inom 4 veckor före första dosen av studieläkemedlet. För orala fluoropyrimidiner eller småmolekylära målriktade läkemedel är uttvättningsperioden 2 veckor eller 5 halveringstider för läkemedlet, beroende på vilket som är längst.
3. Mottagning av någon experimentell, ogodkänd terapi inom 4 veckor före första dosen av studieläkemedlet.
4. Förekomst av andra kända drivgenförändringar som ger TKI-resistens, exklusive EGFR-mutationer, om dessa inte förekommer som komutationer, inklusive: Kringgångsvägsaktivering: Högnivå MET-amplifiering: detekterad med WES (genkopienummer >5) eller FISH (MET/CEP7-förhållande ≥2,0). Högnivå HER2-amplifiering: detekterad med ISH (genkopienummer ≥6 per cellkärna, HER2/CEP17-förhållande ≥2,0). Andra förvärvade resistensdrivande mutationer: Nyligen uppkomna bekräftade resistensmutationer, t.ex. KRAS eller BRAF-V600E. Aktiverande mutationer i PI3K/AKT/mTOR-vägens gener (t.ex. PIK3CA). Förlust av primär EGFR-mutation: frånvaro av den ursprungliga EGFR L858R-mutationen i tumörvävnad efter resistens.
5. Känd allergi eller biverkning mot någon komponent i lipida nanopartiklar (LNP).
6. Okontrollerad hypertoni (systoliskt BT >150 mmHg och/eller diastoliskt BT >100 mmHg trots regelbunden antihypertensiv terapi) eller anamnes på hypertensiv kris eller hypertensiv encefalopati.
7. Lever sjukdom, inklusive cirros, hepatit eller anamnes på hepatit B- eller C-infektion.
8. Instabil angina eller akut myokardinfarkt, eller anamnes på dessa händelser inom de senaste 6 månaderna.
9. Anamnes på malignitet inom de senaste 5 åren, förutom behandlad basalcells cancer, kutansk skivepitelcancer, cervikal cancer eller gastrointestinal cancer.
10. Gravid, ammande, positivt graviditetstest eller ovilja att använda preventivmedel hos premenopausala kvinnor. Kvinnor anses vara postmenopausala om amenorré ≥2 år. Manliga patienter som inte är villiga att använda preventivmedel under studien är också uteslutna.
11. Leptomeningeal, hjärnstams- eller ryggmärgsmetastaser, eller aktiva CNS-metastaser med kompression. Deltagare med tidigare behandlade hjärnmetastaser kan delta om kliniskt stabila ≥4 veckor före första studieläkemedelsadministrationen och utan kortikosteroider i ≥14 dagar.
12. Vilket tillstånd som helst som av forskaren bedöms göra deltagaren olämplig för deltagande i studien.