Um Estudo Aberto, de Braço Único, de Escalada de Dose de Fase I a Avaliar a Segurança, Tolerabilidade e Eficácia Preliminar do EDB-102 em Doentes com Cancro do Pulmão de Não Pequenas Células Avançado, Resistente a TKI de Terceira Geração, com Mutação EGFR L858R e Metástases Hepáticas

Critérios de Inclusão:

1. Idade ≥18 e ≤75 anos, qualquer sexo.
2. Carcinoma pulmonar de não pequenas células (CPNPC) localmente avançado irressecável ou metastático (estádio IV), confirmado histológica ou citologicamente.
3. Tratamento prévio com pelo menos um inibidor de tirosina quinase de EGFR de terceira geração (por exemplo, osimertinibe) com progressão da doença confirmada radiologicamente de acordo com RECIST 1.1 ou intolerância, e sem terapêutica anticancerígena concomitante durante este período.
4. Disponibilidade de tecido tumoral obtido após progressão sob inibidor de tirosina quinase de EGFR de terceira geração, com mutação EGFR L858R confirmada no tecido tumoral pós-progressão ou amostra de sangue por métodos validados por laboratório central ou pelo local do estudo (por exemplo, WES ou RNAseq).
5. Pelo menos uma lesão hepática mensurável por RECIST 1.1, confirmada por biópsia, com a mutação EGFR L858R verificada na lesão por métodos validados por laboratório central ou pelo local do estudo (por exemplo, WES ou RNAseq).
6. Estado de desempenho ECOG de 0 ou 1.
7. Função orgânica e da medula óssea adequada: a) Hematológica: dentro de 14 dias antes da inscrição e sem transfusão recente ou terapêutica com fatores de crescimento: ANC ≥1.5×10⁹/L, Hb ≥90 g/L, PLT ≥75×10⁹/L, WBC >3.0×10⁹/L. b) Hepática: TBIL ≤1.5×ULN, ALT ≤5×ULN, AST ≤5×ULN. c) Renal: creatinina sérica ≤1.5×ULN ou depuração da creatinina (CrCl) ≥50 mL/min. d) Coagulação: PT ≤1.5×ULN, APTT ≤1.5×ULN, INR ≤1.5×ULN.
8. Capacidade e vontade de fornecer consentimento informado por escrito, cumprir os procedimentos do estudo e cooperar com o pessoal do estudo.

Critérios de Exclusão:

1. Exposição prévia a quaisquer terapias de edição genética (por exemplo, CRISPR, TALEN, ZFN).
2. Receção de quimioterapia, radioterapia, terapêutica biológica, terapêutica endócrina, terapêutica dirigida, imunoterapia ou outros agentes anticancerígenos dentro de 4 semanas antes da primeira dose do fármaco do estudo. Para fluoropirimidinas orais ou agentes dirigidos de pequenas moléculas, o período de washout é de 2 semanas ou 5 meias-vidas do fármaco, o que for maior.
3. Receção de qualquer terapêutica experimental não aprovada dentro de 4 semanas antes da primeira dose do fármaco do estudo.
4. Presença de outras alterações de genes condutores conhecidas que confiram resistência a inibidores de tirosina quinase, excluindo mutações de EGFR, a menos que ocorram como co-mutações, incluindo: Ativação da via de bypass: Amplificação de MET de alto nível: detetada por WES (número de cópias do gene >5) ou FISH (rácio MET/CEP7 ≥2.0). Amplificação de HER2 de alto nível: detetada por ISH (número de cópias do gene ≥6 por núcleo, rácio HER2/CEP17 ≥2.0). Outras mutações condutoras de resistência adquirida: Mutações de resistência confirmadas recém-emergidas, por exemplo, KRAS ou BRAF-V600E. Mutações ativadoras em genes da via PI3K/AKT/mTOR (por exemplo, PIK3CA). Perda da mutação primária de EGFR: ausência da mutação original EGFR L858R no tecido tumoral pós-resistência.
5. Alergia conhecida ou reação adversa a quaisquer componentes de nanopartículas lipídicas (LNP).
6. Hipertensão não controlada (pressão arterial sistólica >150 mmHg e/ou pressão arterial diastólica >100 mmHg apesar de terapêutica anti-hipertensiva regular) ou história de crise hipertensiva ou encefalopatia hipertensiva.
7. Doença hepática, incluindo cirrose, hepatite, ou história de infeção por hepatite B ou C.
8. Angina instável ou enfarte agudo do miocárdio, ou história destes eventos nos últimos 6 meses.
9. História de malignidade nos últimos 5 anos, exceto carcinoma basocelular tratado, carcinoma cutâneo de células escamosas, cancro do colo do útero ou cancros gastrointestinais.
10. Grávida, a amamentar, teste de gravidez positivo, ou indisponibilidade para usar contraceção em mulheres pré-menopáusicas. As mulheres são consideradas pós-menopáusicas se amenorreicas há ≥2 anos. Doentes do sexo masculino indisponíveis para usar contraceção durante o estudo também são excluídos.
11. Metástases leptomeníngeas, do tronco cerebral ou espinhais, ou metástases do SNC ativas com compressão. Sujeitos com metástases cerebrais previamente tratadas podem participar se clinicamente estáveis há ≥4 semanas antes da primeira administração do fármaco do estudo e sem corticosteroides há ≥14 dias.
12. Qualquer condição considerada pelo investigador que torne o sujeito inadequado para participar no estudo.