Un estudio de etiqueta abierta, de un solo brazo, de escalada de dosis de fase I que evalúa la seguridad, tolerabilidad y eficacia preliminar de EDB-102 en pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas avanzado con mutación EGFR L858R, resistente a TKI de tercera generación y con metástasis hepáticas

Criterios de inclusión:

1. Edad ≥18 y ≤75 años, cualquier sexo.
2. Cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) localmente avanzado irresecable o metastásico (estadio IV) confirmado histológica o citológicamente.
3. Tratamiento previo con al menos un EGFR-TKI de tercera generación (por ejemplo, osimertinib) con progresión de la enfermedad confirmada radiológicamente según RECIST 1.1 o intolerancia, y sin terapia anticancerosa concomitante durante este período.
4. Disponibilidad de tejido tumoral obtenido después de la progresión con EGFR-TKI de tercera generación, con mutación EGFR L858R confirmada en el tejido tumoral post-progresión o muestra de sangre mediante métodos validados por laboratorio central o sitio de estudio (por ejemplo, WES o RNAseq).
5. Al menos una lesión hepática medible por RECIST 1.1, confirmada por biopsia, con la mutación EGFR L858R verificada en la lesión mediante métodos validados por laboratorio central o sitio de estudio (por ejemplo, WES o RNAseq).
6. Estado funcional ECOG de 0 o 1.
7. Función adecuada de órganos y médula ósea: a) Hematológica: dentro de los 14 días previos al reclutamiento y sin transfusión reciente o terapia con factores de crecimiento: ANC ≥1.5×10⁹/L, Hb ≥90 g/L, PLT ≥75×10⁹/L, WBC >3.0×10⁹/L. b) Hepática: TBIL ≤1.5×ULN, ALT ≤5×ULN, AST ≤5×ULN. c) Renal: creatinina sérica ≤1.5×ULN o aclaramiento de creatinina (CrCl) ≥50 mL/min. d) Coagulación: PT ≤1.5×ULN, APTT ≤1.5×ULN, INR ≤1.5×ULN.
8. Capacidad y voluntad de proporcionar consentimiento informado por escrito, cumplir con los procedimientos del estudio y cooperar con el personal del estudio.

Criterios de exclusión:

1. Exposición previa a cualquier terapia de edición génica (por ejemplo, CRISPR, TALEN, ZFN).
2. Recepción de quimioterapia, radioterapia, terapia biológica, terapia endocrina, terapia dirigida, inmunoterapia u otros agentes anticancerosos dentro de las 4 semanas previas a la primera dosis del fármaco de estudio. Para fluoropirimidinas orales o agentes dirigidos de molécula pequeña, el período de lavado es de 2 semanas o 5 vidas medias del fármaco, lo que sea más largo.
3. Recepción de cualquier terapia experimental no aprobada dentro de las 4 semanas previas a la primera dosis del fármaco de estudio.
4. Presencia de otras alteraciones génicas conductoras conocidas que confieran resistencia a TKI, excluyendo mutaciones EGFR, a menos que ocurran como co-mutaciones, incluyendo: Activación de vías alternativas: Amplificación de MET de alto nivel: detectada por WES (número de copias génicas >5) o FISH (relación MET/CEP7 ≥2.0). Amplificación de HER2 de alto nivel: detectada por ISH (número de copias génicas ≥6 por núcleo, relación HER2/CEP17 ≥2.0). Otras mutaciones conductoras de resistencia adquirida: Mutaciones de resistencia confirmadas recién surgidas, por ejemplo, KRAS o BRAF-V600E. Mutaciones activadoras en genes de la vía PI3K/AKT/mTOR (por ejemplo, PIK3CA). Pérdida de la mutación EGFR primaria: ausencia de la mutación original EGFR L858R en tejido tumoral post-resistencia.
5. Alergia conocida o reacción adversa a cualquier componente de nanopartículas lipídicas (LNP).
6. Hipertensión no controlada (PA sistólica >150 mmHg y/o PA diastólica >100 mmHg a pesar de terapia antihipertensiva regular) o antecedentes de crisis hipertensiva o encefalopatía hipertensiva.
7. Enfermedad hepática, incluyendo cirrosis, hepatitis, o antecedentes de infección por hepatitis B o C.
8. Angina inestable o infarto agudo de miocardio, o antecedentes de estos eventos en los últimos 6 meses.
9. Antecedentes de malignidad en los últimos 5 años, excepto carcinoma de células basales tratado, carcinoma cutáneo de células escamosas, cáncer de cuello uterino o cánceres gastrointestinales.
10. Embarazada, lactancia materna, prueba de embarazo positiva o falta de voluntad para usar anticoncepción en mujeres premenopáusicas. Las mujeres se consideran posmenopáusicas si tienen amenorrea durante ≥2 años. También se excluyen pacientes masculinos no dispuestos a usar anticoncepción durante el estudio.
11. Metástasis leptomeníngeas, del tronco encefálico o espinales, o metástasis activas del SNC con compresión. Los sujetos con metástasis cerebrales tratadas previamente pueden participar si están clínicamente estables ≥4 semanas antes de la primera administración del fármaco de estudio y sin corticosteroides durante ≥14 días.
12. Cualquier condición considerada por el investigador que haga al sujeto no apto para participar en el estudio.