Otevřená, jednoramenná, dávkově eskalovaná studie fáze I hodnotící bezpečnost, snášenlivost a předběžnou účinnost přípravku EDB-102 u pacientů s EGFR L858R-mutantním, na TKI třetí generace rezistentním pokročilým nemalobuněčným karcinomem plic s jaterními metastázami

Kritéria pro zařazení:

1. Věk ≥18 a ≤75 let, libovolné pohlaví.
2. Histologicky nebo cytologicky potvrzený, neoperovatelný lokálně pokročilý nebo metastatický (stupeň IV) nemalobuněčný karcinom plic (NSCLC).
3. Předchozí léčba alespoň jedním EGFR-TKI třetí generace (např. osimertinibem) s radiologicky potvrzenou progresí onemocnění podle RECIST 1.1 nebo intolerancí, bez současné protinádorové terapie v tomto období.
4. Dostupnost nádorové tkáně získané po progresi na EGFR-TKI třetí generace, s mutací EGFR L858R potvrzenou v nádorové tkáni po progresi nebo vzorku krve metodami validovanými centrální laboratoří nebo pracovištěm studie (např. WES nebo RNAseq).
5. Alespoň jedna měřitelná jaterní léze podle RECIST 1.1, potvrzená biopsií, s mutací EGFR L858R ověřenou v lézi metodami validovanými centrální laboratoří nebo pracovištěm studie (např. WES nebo RNAseq).
6. ECOG výkonnostní stav 0 nebo 1.
7. Dostatečná funkce orgánů a kostní dřeně: a) Hematologické: do 14 dnů před zařazením a bez nedávné transfuze nebo léčby růstovým faktorem: ANC ≥1,5×10⁹/L, Hb ≥90 g/L, PLT ≥75×10⁹/L, WBC >3,0×10⁹/L. b) Jaterní: TBIL ≤1,5×ULN, ALT ≤5×ULN, AST ≤5×ULN. c) Ledvinné: sérový kreatinin ≤1,5×ULN nebo clearance kreatininu (CrCl) ≥50 mL/min. d) Koagulace: PT ≤1,5×ULN, APTT ≤1,5×ULN, INR ≤1,5×ULN.
8. Schopnost a ochota poskytnout písemný informovaný souhlas, dodržovat postup studie a spolupracovat s personálem studie.

Kritéria pro vyloučení:

1. Předchozí expozice jakýmkoliv genově-editačním terapiím (např. CRISPR, TALEN, ZFN).
2. Podstoupení chemoterapie, radioterapie, biologické terapie, endokrinní terapie, cílené terapie, imunoterapie nebo jiných protinádorových látek do 4 týdnů před první dávkou studijního léku. Pro perorální fluoropyrimidiny nebo cílené látky s malou molekulou je eliminační doba 2 týdny nebo 5 poločasů léčiva, podle toho, co je delší.
3. Podstoupení jakékoliv experimentální, neschválené terapie do 4 týdnů před první dávkou studijního léku.
4. Přítomnost dalších známých alterací genů způsobujících rezistenci na TKI, kromě mutací EGFR, pokud se nevyskytují jako komutace, včetně: Aktivace bypassové dráhy: Vysoká amplifikace MET: detekovaná pomocí WES (počet kopií genu >5) nebo FISH (poměr MET/CEP7 ≥2,0). Vysoká amplifikace HER2: detekovaná pomocí ISH (počet kopií genu ≥6 na jádro, poměr HER2/CEP17 ≥2,0). Jiné získané rezistentní mutace: Nově vzniklé potvrzené rezistentní mutace, např. KRAS nebo BRAF-V600E. Aktivační mutace v genech dráhy PI3K/AKT/mTOR (např. PIK3CA). Ztráta primární mutace EGFR: absence původní mutace EGFR L858R v nádorové tkáni po rezistenci.
5. Známá alergie nebo nežádoucí reakce na jakoukoliv složku lipidových nanočástic (LNP).
6. Nekontrolovaná hypertenze (systolický TK >150 mmHg a/nebo diastolický TK >100 mmHg navzdory pravidelné antihypertenzní terapii) nebo anamnéza hypertenzní krize nebo hypertenzní encefalopatie.
7. Onemocnění jater, včetně cirhózy, hepatitidy nebo anamnézy infekce hepatitidou B nebo C.
8. Nestabilní angina pectoris nebo akutní infarkt myokardu, nebo anamnéza těchto událostí v posledních 6 měsících.
9. Anamnéza malignity v posledních 5 letech, s výjimkou léčeného bazocelulárního karcinomu, spinocelulárního karcinomu kůže, karcinomu děložního čípku nebo gastrointestinálních karcinomů.
10. Těhotenství, kojení, pozitivní těhotenský test nebo neochota používat antikoncepci u premenopauzálních žen. Ženy jsou považovány za postmenopauzální, pokud mají amenoreu ≥2 let. Mužští pacienti neochotní používat antikoncepci během studie jsou také vyloučeni.
11. Leptomeningeální, kmenové nebo spinální metastázy, nebo aktivní CNS metastázy s kompresí. Subjekty s dříve léčenými mozkovými metastázami se mohou účastnit, pokud jsou klinicky stabilní ≥4 týdny před podáním první dávky studijního léku a bez kortikosteroidů ≥14 dní.
12. Jakýkoliv stav, který podle zkoušejícího činí subjekt nevhodným pro účast ve studii.