Étude de phase I, en ouvert, à un seul bras, avec escalade de dose, évaluant la sécurité, la tolérabilité et l'efficacité préliminaire de l'EDB-102 chez des patients atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules avancé avec métastases hépatiques, mutant EGFR L858R et résistant aux TKI de troisième génération

Critères d'inclusion :

1. Âge ≥18 et ≤75 ans, quel que soit le sexe.
2. Cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) localement avancé non résécable ou métastatique (stade IV), confirmé histologiquement ou cytologiquement.
3. Traitement antérieur par au moins un inhibiteur de tyrosine kinase de troisième génération ciblant l'EGFR (par exemple, osimertinib) avec progression de la maladie confirmée radiologiquement selon RECIST 1.1 ou intolérance, et aucune thérapie anticancéreuse concomitante pendant cette période.
4. Disponibilité de tissu tumoral obtenu après progression sous inhibiteur de tyrosine kinase de troisième génération ciblant l'EGFR, avec mutation EGFR L858R confirmée dans le tissu tumoral post-progression ou l'échantillon sanguin par des méthodes validées par le laboratoire central ou le site de l'étude (par exemple, séquençage de l'exome entier ou séquençage de l'ARN).
5. Au moins une lésion hépatique mesurable selon RECIST 1.1, confirmée par biopsie, avec la mutation EGFR L858R vérifiée dans la lésion par des méthodes validées par le laboratoire central ou le site de l'étude (par exemple, séquençage de l'exome entier ou séquençage de l'ARN).
6. État général ECOG de 0 ou 1.
7. Fonction organique et médullaire adéquate : a) Hématologique : dans les 14 jours précédant l'inclusion et sans transfusion récente ou traitement par facteur de croissance : ANC ≥1,5×10⁹/L, Hb ≥90 g/L, PLT ≥75×10⁹/L, WBC >3,0×10⁹/L. b) Hépatique : TBIL ≤1,5×LSN, ALT ≤5×LSN, AST ≤5×LSN. c) Rénale : créatinine sérique ≤1,5×LSN ou clairance de la créatinine (ClCr) ≥50 mL/min. d) Coagulation : TP ≤1,5×LSN, TCA ≤1,5×LSN, INR ≤1,5×LSN.
8. Capacité et volonté de fournir un consentement éclairé écrit, de respecter les procédures de l'étude et de coopérer avec le personnel de l'étude.

Critères d'exclusion :

1. Exposition antérieure à toute thérapie d'édition génique (par exemple, CRISPR, TALEN, ZFN).
2. Administration de chimiothérapie, radiothérapie, thérapie biologique, hormonothérapie, thérapie ciblée, immunothérapie ou d'autres agents anticancéreux dans les 4 semaines précédant la première dose du médicament de l'étude. Pour les fluoropyrimidines orales ou les agents ciblés à petites molécules, la période de sevrage est de 2 semaines ou de 5 demi-vies du médicament, selon la durée la plus longue.
3. Administration de toute thérapie expérimentale ou non approuvée dans les 4 semaines précédant la première dose du médicament de l'étude.
4. Présence d'autres altérations géniques motrices connues conférant une résistance aux inhibiteurs de tyrosine kinase, à l'exclusion des mutations de l'EGFR, sauf si elles surviennent sous forme de co-mutations, y compris : Activation de voie de contournement : Amplification à haut niveau de MET : détectée par séquençage de l'exome entier (nombre de copies du gène >5) ou FISH (ratio MET/CEP7 ≥2,0). Amplification à haut niveau de HER2 : détectée par ISH (nombre de copies du gène ≥6 par noyau, ratio HER2/CEP17 ≥2,0). Autres mutations motrices de résistance acquises : Nouvelles mutations de résistance confirmées, par exemple, KRAS ou BRAF-V600E. Mutations activatrices dans les gènes de la voie PI3K/AKT/mTOR (par exemple, PIK3CA). Perte de la mutation primaire de l'EGFR : absence de la mutation originale EGFR L858R dans le tissu tumoral post-résistance.
5. Allergie connue ou réaction indésirable à l'un des composants des nanoparticules lipidiques (LNP).
6. Hypertension non contrôlée (pression artérielle systolique >150 mmHg et/ou pression artérielle diastolique >100 mmHg malgré un traitement antihypertenseur régulier) ou antécédent de crise hypertensive ou d'encéphalopathie hypertensive.
7. Maladie hépatique, y compris cirrhose, hépatite, ou antécédent d'infection par l'hépatite B ou C.
8. Angine instable ou infarctus aigu du myocarde, ou antécédent de ces événements au cours des 6 derniers mois.
9. Antécédent de malignité au cours des 5 dernières années, à l'exception du carcinome basocellulaire traité, du carcinome épidermoïde cutané, du cancer du col de l'utérus ou des cancers gastro-intestinaux.
10. Grossesse, allaitement, test de grossesse positif ou refus d'utiliser une contraception chez les femmes préménopausées. Les femmes sont considérées comme postménopausées si elles sont aménorrhéiques depuis ≥2 ans. Les patients masculins refusant d'utiliser une contraception pendant l'étude sont également exclus.
11. Métastases leptoméningées, du tronc cérébral ou de la moelle épinière, ou métastases actives du système nerveux central avec compression. Les sujets avec des métastases cérébrales préalablement traitées peuvent participer si elles sont cliniquement stables ≥4 semaines avant la première administration du médicament de l'étude et sans corticostéroïdes depuis ≥14 jours.
12. Toute condition jugée par l'investigateur comme rendant le sujet inapte à participer à l'étude.