En åpen, enarmet, doseøkende fase I-studie som evaluerer sikkerheten, toleransen og foreløpig effekt av EDB-102 hos pasienter med EGFR L858R-mutant, tredjegenerasjons TKI-resistent avansert ikke-småcellet lungekreft med levermetastaser
En åpen, enarmet, doseøkende fase I-studie som evaluerer sikkerhet, tolerabilitet og foreløpig effekt av EDB-102 hos pasienter med EGFR L858R-mutant, tredjegenerasjons TKI-resistent avansert ikke-småcellet lungekreft med levermetastaser
Formålet med denne studien er å evaluere sikkerheten, toleransen og den foreløpige effekten av EDB-102-injeksjon hos pasienter med avansert ikke-småcellet lungekreft (NSCLC) som har levermetastaser. Studien retter seg spesifikt mot pasienter som har EGFR-L858R-mutasjonen og som har sykdomsprogresjon etter behandling med tredjegenerasjons EGFR-tyrosinkinasehemmere (TKI-er, f.eks. osimertinib).
EDB-102 er en ny in vivo genredigeringsbehandling. Den består av CRISPR-Cas9-mRNA og en enkeltveilednings-RNA (sgRNA) innkapslet i lipidnanopartikler (LNP-er). Legemiddelet er designet for å spesifikt identifisere og forstyrre den muterte EGFR-L858R-genen i kreftceller, og dermed hemme kreftveksten. På grunn av LNP-bærerens leverrettede egenskaper, er denne behandlingen spesielt rettet mot pasienter med levermetastaser.
Dette er en fase I, åpen, doseøkningsstudie. Deltakerne vil motta en enkelt intravenøs (IV) infusjon av EDB-102. Studien vil følge et "3+3"-design for å fastslå maksimal tolerert dose (MTD) og anbefalt fase II-dose (RP2D). Deltakerne vil bli overvåket for bivirkninger, og det vil bli tatt vevsprøver fra svulsten for å vurdere legemiddelets genredigerings effektivitet.
Studieoversikt
Status
Forhold
Intervensjon / Behandling
Detaljert beskrivelse
Dette er en single-center, åpen, single-arm, dose-eskalering Fase I klinisk studie designet for å vurdere sikkerheten, toleransen, farmakokinetikken (PK), farmakodynamikken (PD) og den foreløpige anti-tumoraktiviteten til EDB-102-injeksjon hos pasienter med EGFR-L858R-mutasjon-positiv avansert NSCLC og levermetastaser som har progrediert på eller er intolerante overfor tredjegenerasjons EGFR-TKI-er.
Studiemedisin og mekanisme:
EDB-102 benytter CRISPR-Cas9-generedigeringssystemet levert via lipidnanopartikler (LNP). sgRNA-en er designet for å målrette NGG PAM-sekvensen generert spesifikt av T>G-mutasjonen på EGFR L858R-lokuset, noe som sikrer høy spesifisitet for den mutante allelen mens den sparer den ville type EGFR. LNP-bæreren letter levering hovedsakelig til leveren, ved å utnytte den ApoE-medierte endogene målrettingsmekanismen.
Studiedesign:
Studien består av en dose-eskaleringsfase og en potensiell ekspansjonsfase. Dose-eskalering: Et modifisert "3+3"-design vil bli brukt kombinert med en innledende akselerert titrering for den laveste dosen. Tre dosenivåer er planlagt: 0,1 mg/kg, 0,3 mg/kg og 0,6 mg/kg.
Akselerert titrering: For lavdose-kohorten (0,1 mg/kg) kan single-pasient kohorter brukes innledende. Hvis sikkerhetssignaler (≥ Grad 2 bivirkning) oppstår, bytter designet til standard 3+3.
Standard 3+3: For mellom- og høy-doser (0,3 mg/kg og over) vil kohorter inkludere 3 til 6 pasienter. Dose-eskalering fortsetter basert på forekomsten av dose-begrensende toksisiteter (DLT) observert i løpet av 28-dagers DLT-observasjonsperioden.
Ekspansjonsfase: Når maksimal tolerert dose (MTD) er identifisert, kan en ekspansjonskohort bli inkludert på MTD-nivået for ytterligere å evaluere sikkerhet og PK/PD.
Intervensjon:
Kvalifiserte pasienter vil motta et obligatorisk premedikamentregime (kortikosteroider, H1/H2 reseptorantagonister) for å dempe infusjonsrelaterte reaksjoner. EDB-102 administreres som en enkelt intravenøs infusjon over 2 timer. I ekspansjonsfasen kan et multi-dose-regime (f.eks. Q4W) bli utforsket basert på sikkerhetsdata.
Nøkkelvurderinger:
Sikkerhet: Overvåking av bivirkninger (AEs), alvorlige bivirkninger (SAEs) og DLT-er i henhold til CTCAE v5.0. Spesiell oppmerksomhet rettes mot infusjonsrelaterte reaksjoner (IRR), cytokinutslippssyndrom (CRS) og levertoksisitet.
Effekt: Tumorresponsvurdering ved bruk av RECIST 1.1 på dag 21, uke 24 og påfølgende besøk.
Farmakodynamikk: Pre- og post-behandling lever-tumor biopsier vil bli samlet for å kvantifisere gen knockout effektivitet (Indel-frekvens) via Next-Generation Sequencing (NGS) og for å vurdere EGFR-proteindreduksjon via IHC. Off-target effekter vil bli overvåket ved bruk av high-depth-sekvensering.
Immunogenisitet: Måling av anti-Cas9 og anti-LNP-antistoffer.
Studietype
Registrering (Antatt)
Fase
- Fase 1
Kontakter og plasseringer
Studiekontakt
- Navn: Shuhang Wang, PhD
- Telefonnummer: 13581809307
- E-post: wangshuhang@cicams.ac.cn
Studer Kontakt Backup
- Navn: Aiwen Jian, Bachelor
- Telefonnummer: 18259205792
- E-post: jaw_evin@163.com
Deltakelseskriterier
Kvalifikasjonskriterier
Alder som er kvalifisert for studier
- Voksen
- Eldre voksen
Tar imot friske frivillige
Beskrivelse
Inklusjonskriterier:
- Alder ≥18 og ≤75 år, uavhengig av kjønn.
- Histologisk eller cytologisk bekreftet, ufjerntagelig lokalt avansert eller metastatisk (stadium IV) ikke-småcellet lungekreft (NSCLC)
- Tidligere behandling med minst en tredjegenerasjons EGFR-TKI (f.eks. osimertinib) med radiologisk bekreftet sykdomsprogresjon i henhold til RECIST 1.1 eller intoleranse, og ingen samtidig kreftbehandling i denne perioden.
- Tilgjengelighet av vev fra tumor tatt etter progresjon på tredjegenerasjons EGFR-TKI, med EGFR L858R-mutasjon bekreftet i vevet etter progresjon eller blodprøve ved sentrallaboratorium- eller studiestedsvaliderte metoder (f.eks. WES eller RNAseq).
- Minst én målebar leverskade per RECIST 1.1, bekreftet med biopsi, med EGFR L858R-mutasjon verifisert i skaden ved sentrallaboratorium- eller studiestedsvaliderte metoder (f.eks. WES eller RNAseq).
- ECOG prestasjonsstatus på 0 eller 1.
- Tilstrekkelig organ- og beinmargsfunksjon: a) Hematologisk: innen 14 dager før inkludering og uten nylig transfusjon eller vekstfaktorbehandling: ANC ≥1,5×10⁹/L, Hb ≥90 g/L, PLT ≥75×10⁹/L, WBC >3,0×10⁹/L. b) Lever: TBIL ≤1,5×ULN, ALT ≤5×ULN, AST ≤5×ULN. c) Nyre: serumkreatinin ≤1,5×ULN eller kreatininklering (CrCl) ≥50 mL/min. d) Koagulasjon: PT ≤1,5×ULN, APTT ≤1,5×ULN, INR ≤1,5×ULN.
- Evne og vilje til å gi skriftlig informert samtykke, følge studieprosedyrer og samarbeide med studienpersonell.
Eksklusjonskriterier:
- Tidligere eksponering for genterapi (f.eks. CRISPR, TALEN, ZFN)
- Mottatt kjemoterapi, stråleterapi, biologisk terapi, endokrin terapi, målrettet terapi, immunterapi eller andre kreftmedisiner innen 4 uker før første dose av studiemedikamentet. For orale fluoropyrimidiner eller småmolekylære målrettede midler er utvaskingsperioden 2 uker eller 5 halveringstider for medikamentet, avhengig av hva som er lengst
- Mottatt noen eksperimentell, ugodkjent terapi innen 4 uker før første dose av studiemedikamentet.
- Tilstedeværelse av andre kjente drivergenforandringer som gir TKI-resistens, unntatt EGFR-mutasjoner, med mindre disse oppstår som komutasjoner, inkludert: Bypass-veiaktivering: Høygradig MET-amplifikasjon: påvist med WES (genkopital >5) eller FISH (MET/CEP7-forhold ≥2,0). Høygradig HER2-amplifikasjon: påvist med ISH (genkopital ≥6 per cellekjerne, HER2/CEP17-forhold ≥2,0). Andre ervervede resistensdrivermutasjoner: Nylig oppstått bekreftede resistensmutasjoner, f.eks. KRAS eller BRAF-V600E. Aktiverende mutasjoner i PI3K/AKT/mTOR-veigenser (f.eks. PIK3CA). Tap av primær EGFR-mutasjon: fravær av den opprinnelige EGFR L858R-mutasjonen i tumorvev etter resistens.
- Kjent allergi eller uønsket reaksjon mot noen lipidnanopartikkel (LNP)-komponenter.
- Ukontrollert hypertensjon (systolisk BT >150 mmHg og/eller diastolisk BT >100 mmHg til tross for regelmessig antihypertensiv behandling) eller historie med hypertensiv krise eller hypertensiv encefalopati.
- Leversykdom, inkludert cirrose, hepatitt eller historie med hepatitt B- eller C-infeksjon.
- Ustabil angina eller akutt hjerteinfarkt, eller historie med disse hendelsene de siste 6 månedene.
- Historie med ondartet svulst de siste 5 årene, unntatt behandlet basalcellekarsinom, kutant spinocellulært karsinom, livmorhalskreft eller mage-tarmkreft.
- Gravid, ammende, positiv graviditetstest eller uvillighet til å bruke prevensjon hos premenopausale kvinner. Kvinner anses som postmenopausale hvis amenoré i ≥2 år. Mannlige pasienter som ikke er villige til å bruke prevensjon under studien er også ekskludert.
- Leptomeningeale, hjernestamme- eller ryggmargsvulster, eller aktive CNS-metastaser med kompresjon. Deltakere med tidligere behandlede hjernemetastaser kan delta hvis klinisk stabil ≥4 uker før første studiemedikamentadministrering og uten kortikosteroider i ≥14 dager.
- Enhver tilstand som etter forskerens vurdering gjør deltakeren uegnet for deltakelse i studien.
Studieplan
Hvordan er studiet utformet?
Designdetaljer
- Primært formål: Behandling
- Tildeling: N/A
- Intervensjonsmodell: Enkeltgruppeoppdrag
- Masking: Ingen (Open Label)
Våpen og intervensjoner
Deltakergruppe / Arm |
Intervensjon / Behandling |
|---|---|
|
Eksperimentell: EDB-102
Deltakerne vil motta en enkelt intravenøs infusjon av EDB-102.
Denne studien følger en doseøkningsdesign med planlagte dosekohorter på 0,1 mg/kg, 0,3 mg/kg og 0,6 mg/kg.
|
Doseeskalering: Enkel IV-dose på dag 0, etterfulgt av en 28-dagers DLT-observasjonsperiode. Doseekspansjon (etter MTD): Q4W-dosering i opptil 3 sykluser, avhengig av sikkerhetsdata. |
Hva måler studien?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Tidsramme |
|---|---|
|
Bivirkninger (AEs) og alvorlige bivirkninger (SAEs)
Tidsramme: Overvåkning av bivirkninger gjennom hele studieperioden (opptil 2 år etter dose).
|
Overvåkning av bivirkninger gjennom hele studieperioden (opptil 2 år etter dose).
|
|
Forekomst av dosebegrensende toksisitet (DLT)
Tidsramme: DLT-observasjonsperioden er 28 dager etter første dose
|
DLT-observasjonsperioden er 28 dager etter første dose
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Tidsramme |
|---|---|
|
Objektiv responsrate (ORR)
Tidsramme: Dag 28 etter administrering, slutten av oppfølgingen og ved tidlig tilbaketrekking.
|
Dag 28 etter administrering, slutten av oppfølgingen og ved tidlig tilbaketrekking.
|
|
EGFR-proteinekspresjonsnivå
Tidsramme: Baseline (før dose) og etter behandling (f.eks., dag 21 eller dag 28).
|
Baseline (før dose) og etter behandling (f.eks., dag 21 eller dag 28).
|
|
Knockout-effektiviteten til EGFR-L858R mutantgenet
Tidsramme: Baseline og dag 28 etter administrering
|
Baseline og dag 28 etter administrering
|
Samarbeidspartnere og etterforskere
Etterforskere
- Hovedetterforsker: Ning Li, PhD, Chinese Academy of Medical Sciences & Peking Union Medical College
Studierekorddatoer
Studer hoveddatoer
Studiestart (Antatt)
Primær fullføring (Antatt)
Studiet fullført (Antatt)
Datoer for studieregistrering
Først innsendt
Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene
Først lagt ut (Faktiske)
Oppdateringer av studieposter
Sist oppdatering lagt ut (Faktiske)
Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene
Sist bekreftet
Mer informasjon
Begreper knyttet til denne studien
Nøkkelord
Ytterligere relevante MeSH-vilkår
Andre studie-ID-numre
- NCC6018/NCCH6018
Plan for individuelle deltakerdata (IPD)
Planlegger du å dele individuelle deltakerdata (IPD)?
Legemiddel- og utstyrsinformasjon, studiedokumenter
Studerer et amerikansk FDA-regulert medikamentprodukt
Studerer et amerikansk FDA-regulert enhetsprodukt
Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .