Открытое однорукавное исследование I фазы с повышением дозы, оценивающее безопасность, переносимость и предварительную эффективность EDB-102 у пациентов с EGFR L858R-мутантным, устойчивым к TKI третьего поколения, распространенным немелкоклеточным раком легкого с метастазами в печени

Критерии включения:

1. Возраст ≥18 и ≤75 лет, любой пол.
2. Гистологически или цитологически подтвержденный, неоперабельный местно-распространенный или метастатический (стадия IV) немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ).
3. Предыдущее лечение как минимум одним ингибитором EGFR-TKI третьего поколения (например, осимертинибом) с рентгенологически подтвержденным прогрессированием заболевания согласно RECIST 1.1 или непереносимостью, и отсутствие сопутствующей противоопухолевой терапии в этот период.
4. Наличие опухолевой ткани, полученной после прогрессирования на ингибиторе EGFR-TKI третьего поколения, с подтвержденной мутацией EGFR L858R в опухолевой ткани после прогрессирования или образце крови методами, валидированными центральной лабораторией или исследовательским центром (например, WES или RNAseq).
5. Как минимум одно измеримое поражение печени по RECIST 1.1, подтвержденное биопсией, с верифицированной мутацией EGFR L858R в поражении методами, валидированными центральной лабораторией или исследовательским центром (например, WES или RNAseq).
6. Общее состояние по шкале ECOG 0 или 1.
7. Адекватная функция органов и костного мозга: a) Гематологическая: в течение 14 дней до включения и без недавнего переливания или терапии факторами роста: ANC ≥1.5×10⁹/л, Hb ≥90 г/л, PLT ≥75×10⁹/л, WBC >3.0×10⁹/л. b) Печеночная: TBIL ≤1.5×ВГН, ALT ≤5×ВГН, AST ≤5×ВГН. c) Почечная: сывороточный креатинин ≤1.5×ВГН или клиренс креатинина (CrCl) ≥50 мл/мин. d) Коагуляция: PT ≤1.5×ВГН, APTT ≤1.5×ВГН, INR ≤1.5×ВГН.
8. Способность и готовность предоставить письменное информированное согласие, соблюдать процедуры исследования и сотрудничать с персоналом исследования.

Критерии исключения:

1. Предыдущее воздействие любых ген-редактирующих терапий (например, CRISPR, TALEN, ZFN).
2. Получение химиотерапии, лучевой терапии, биологической терапии, эндокринной терапии, таргетной терапии, иммунотерапии или других противоопухолевых средств в течение 4 недель до первой дозы исследуемого препарата. Для пероральных фторпиримидинов или таргетных агентов малых молекул период вымывания составляет 2 недели или 5 периодов полувыведения препарата, в зависимости от того, что дольше.
3. Получение любой исследуемой, неутвержденной терапии в течение 4 недель до первой дозы исследуемого препарата.
4. Наличие других известных изменений драйверных генов, обусловливающих устойчивость к TKI, за исключением мутаций EGFR, если они не возникают как сопутствующие мутации, включая: Активацию обходного пути: Высокоуровневая амплификация MET: обнаружена с помощью WES (число копий гена >5) или FISH (отношение MET/CEP7 ≥2.0). Высокоуровневая амплификация HER2: обнаружена с помощью ISH (число копий гена ≥6 на ядро, отношение HER2/CEP17 ≥2.0). Другие приобретенные драйверные мутации устойчивости: Вновь возникшие подтвержденные мутации устойчивости, например, KRAS или BRAF-V600E. Активирующие мутации в генах пути PI3K/AKT/mTOR (например, PIK3CA). Потеря первичной мутации EGFR: отсутствие исходной мутации EGFR L858R в опухолевой ткани после развития устойчивости.
5. Известная аллергия или неблагоприятная реакция на любые компоненты липидных наночастиц (LNP).
6. Неконтролируемая гипертензия (систолическое АД >150 мм рт. ст. и/или диастолическое АД >100 мм рт. ст. несмотря на регулярную антигипертензивную терапию) или история гипертонического криза или гипертензивной энцефалопатии.
7. Заболевания печени, включая цирроз, гепатит или историю инфекции гепатита B или C.
8. Нестабильная стенокардия или острый инфаркт миокарда, или история этих событий в течение последних 6 месяцев.
9. История злокачественных новообразований в течение последних 5 лет, за исключением леченной базальноклеточной карциномы, плоскоклеточного рака кожи, рака шейки матки или рака желудочно-кишечного тракта.
10. Беременность, кормление грудью, положительный тест на беременность или нежелание использовать контрацепцию у женщин в пременопаузе. Женщины считаются постменопаузальными, если у них аменорея ≥2 лет. Мужские пациенты, не желающие использовать контрацепцию во время исследования, также исключаются.
11. Лептоменингеальные, стволовые или спинномозговые метастазы, или активные метастазы в ЦНС со сдавлением. Субъекты с ранее леченными метастазами в головном мозге могут участвовать, если они клинически стабильны ≥4 недель до первого введения исследуемого препарата и не принимали кортикостероиды ≥14 дней.
12. Любое состояние, которое, по мнению исследователя, делает субъекта непригодным для участия в исследовании.