토파시티닙을 이용한 글루코코르티코이드 저항성 중등도-중증 갑상선 안질환 치료 (TOFA-GO)
토파시티닙의 글루코코르티코이드 불응성 또는 불내약성 중등증-중증 활동성 갑상샘눈병증 환자를 대상으로 한 단일군, 공개표지, 탐색적 연구
안구 갑상선 질환(TED), 일명 그레이브스 안병증은 자가면역 질환으로, 눈 뒤에서 염증과 조직 확장을 유발하여 눈이 돌출(안구돌출증), 복시, 통증을 일으킵니다.
현재 정맥 내 글루코코르티코이드(스테로이드)가 표준 1차 치료법입니다.
그러나 약 20-30%의 환자가 스테로이드에 반응하지 않거나 부작용을 견딜 수 없습니다.
이 연구는 이러한 난치성 사례에 대한 구조 요법으로 JAK 억제제로 알려진 경구 약물인 토파시티닙의 안전성과 유효성을 평가하는 것을 목표로 합니다.
토파시티닙은 눈 socket에서 염증과 섬유화를 유발하는 특정 신호 전달 경로(JAK-STAT)를 차단하여 작용합니다.
이 연구에서는 스테로이드에 내성 또는 불내성을 보이는 중등도에서 중증의 활동성 TED 환자가 24주 동안 토파시티닙 정제(1회 5mg, 1일 2회)를 투여받습니다.
연구자들은 치료가 안구 돌출을 효과적으로 줄이고 임상 활동 점수를 개선할 수 있는지 평가합니다.
연구 개요
상세 설명
갑상선안병증(TED)은 복잡한 병인을 수반하며, 여기서 안와 섬유아세포는 TSH 수용체(TSHR)와 인슐린 유사 성장 인자-1 수용체(IGF-1R)를 표적으로 하는 자가항체에 의해 활성화됩니다. 현재 증거에 따르면 TSHR과 IGF-1R은 하류 신호 전달 경로, 특히 Janus Kinase/Signal Transducer and Activator of Transcription (JAK-STAT) 경로를 활성화하는 물리적 및 기능적 복합체를 형성합니다. 특히 STAT3의 활성화는 안와 조직 내 히알루론산 합성, 지방 생성(지방 확장), 염증의 중요한 촉진 요인입니다.
정맥 글루코코르티코이드(IVGC)는 표준 1차 치료제이지만, 주로 광범위한 항염 효과를 발휘하며 이러한 특정 신호 경로에 의해 유도된 조직 리모델링(지방 생성 및 섬유화)을 적절히 억제하지 못할 수 있습니다. 결과적으로 상당수의 환자가 "스테로이드 내성"이 됩니다.
이 연구는 표적 구조 요법으로 소분자 JAK 억제제인 토파시티닙(Tofacitinib) 사용을 제안합니다. JAK-STAT 경로를 억제함으로써, 토파시티닙은 스테로이드 치료에도 불구하고 지속되는 염증성 사이토카인 방출과 안와 조직 리모델링을 모두 억제할 것으로 가정됩니다.
참가자는 경구 토파시티닙(5mg 하루 두 번)을 투여받는 24주 치료 단계에 들어갑니다. 임상 평가는 기준 시점, 4주, 12주, 24주 및 36주 추적 관찰 시점에 수행됩니다. 이 연구의 주요 탐색적 구성 요소는 다음과 같습니다: 1. 정량적 안와 영상: 안와 MRI를 사용하여 안구 외근 부피 및 안와 지방 부피의 변화를 객관적으로 측정하여 항염 효과와 항리모델링 효과를 구별합니다. 2. 반응 지속성: 약물 중단 후 질병 재발 또는 "반동" 현상을 모니터링하기 위한 12주 치료 후 관찰 기간(24-36주). 3. 동반 질환에서의 안전성: 잠재적인 대사 동반 질환이 있는 이 환자 집단에서 JAK 억제제의 알려진 안전성 프로필을 고려하여 응고 프로필 및 지질 수치를 면밀히 모니터링합니다.
연구 유형
등록 (추정된)
단계
- 2 단계
연락처 및 위치
연구 연락처
- 이름: Fangsen Xiao, MD
- 전화번호: +86-592-2137710
- 이메일: xfs888@163.com
연구 연락처 백업
- 이름: Liyin Wang, MM
- 전화번호: +86-592-2137710
- 이메일: wlywly1979@163.com
연구 장소
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Fujian
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Xiamen, Fujian, 중국, 361003
- 모병
- The First Affiliated Hospital of Xiamen University
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연락하다:
- Fangsen Xiao, MD
- 전화번호: 13859955389
- 이메일: xfs888@163.com
-
연락하다:
- Liying Wang, MM
- 전화번호: +86-592-2137710
- 이메일: wlywly1979@163.com
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수석 연구원:
- Fangsen Xiao, MD
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참여기준
자격 기준
공부할 수 있는 나이
- 성인
- 고령자
건강한 자원 봉사자를 받아들입니다
설명
선정 기준:<\/p>
- 연령 및 성별: 만 18세에서 75세(포함)의 남성 또는 여성 참가자.<\/li>
- 진단: EUGOGO 기준에 부합하는 그레이브스 안병증(GO)의 임상 진단.<\/li>
- 중증도: EUGOGO 지침에 정의된 중등도-중증 GO(일상 생활에 영향을 미치지만 시력을 위협하지는 않음).<\/li>
- 활동성: 활동성 질환, 임상 활동 점수(CAS) >=3점(7점 척도 기준).<\/li>
- 불응 상태(다음 중 하나를 충족해야 함): 글루코코르티코이드 불응: 최소 3g의 누적 용량의 정맥내 메틸프레드니솔론(또는 동등 용량)을 투여받은 후 반응 없음(안구돌출 또는 CAS의 유의한 개선 없음). 글루코코르티코이드 불내성: 고용량 전신 글루코코르티코이드에 대한 금기(예: 조절되지 않는 당뇨병, 중증 골다공증, 녹내장, 중증 정신 장애) 또는 중단을 초래한 중대한 이상반응의 병력이 문서화된 경우.<\/li>
- 갑상선 기능: 기준선 최소 4주 전부터 안정적인 항갑상선제 또는 티록신 대체 요법으로 유지된 갑상선 기능 정상, 경도 갑상선 기능 저하증 또는 항진증 상태.<\/li>
- 피임: 가임 여성은 연구 기간 및 마지막 연구 약물 투여 후 최소 4주 동안 효과적인 피임법 사용에 동의해야 합니다.<\/li>
- 동의: 서면 동의서를 제공하고 연구 절차를 준수할 의지와 능력이 있어야 합니다.<\/li><\/ol>
제외 기준:<\/p>
1. 시력 위협 질환: 즉각적인 수술적 개입이 필요한 갑상선 기능 장애 시신경병증(DON) 또는 심각한 각막 손상이 있는 경우.<\/p>
2. 만성\/비활동성 질환: 임상 활동 점수(CAS) < 3인 섬유화 또는 쇠퇴 단계의 GO.<\/p>
3. 이전 안와 치료: 언제라도 시행한 안와 방사선 요법. 시행한 안와 감압 수술. 기준선 3개월 이내의 사시 수술 또는 눈꺼풀 수술.<\/p>
4. 동시 면역 조절 요법: 기준선 3개월 이내의 기타 생물학적 제제(예: 테프로투무맙, 리툭시맙, 토실리주맙) 사용.<\/p>
5. 활동성 감염 위험(JAK 억제제에 중요): 활동성 결핵(TB) 또는 치료되지 않은 잠복 결핵. 활동성 또는 만성 B형 간염 또는 C형 간염 감염. 인간 면역 결핍 바이러스(HIV) 감염. 파종성 대상포진 또는 단순 포진 병력. 기준선 4주 이내에 입원 또는 정맥 항생제가 필요한 중증 활동성 감염.<\/p>
6. 혈전증 위험: 심부 정맥 혈전증(DVT) 또는 폐색전증(PE)을 포함한 정맥 혈전 색전증(VTE)의 병력, 또는 알려진 응고 장애.<\/p>
8. 악성 종양: 지난 5년 이내의 모든 악성 종양 병력(피부의 기저 세포 또는 편평 세포 암종, 또는 자궁경부 상피 내 암종이 적절히 치료된 경우 제외).<\/p>
9. 검사실 이상: 절대 호중구 수(ANC) < 1.0 *10^9\/L 및\/또는 절대 림프구 수(ALC) < 0.5 *10^9\/L 및\/또는 헤모글로빈 < 90 g\/L 및\/또는 AST 또는 ALT > 정상 상한치(ULN)의 2배 및\/또는 추정 사구체 여과율(eGFR) < 60 mL\/min\/1.73m²<\/p><\/li><\/ul>
공부 계획
연구는 어떻게 설계됩니까?
디자인 세부사항
- 주 목적: 치료
- 할당: 해당 없음
- 중재 모델: 단일 그룹 할당
- 마스킹: 없음(오픈 라벨)
무기와 개입
참가자 그룹 / 팔 |
개입 / 치료 |
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실험적: 토파시티닙 치료 그룹
이 arm의 참가자들은 총 24주의 치료 기간 동안 Tofacitinib Citrate (5 mg)을 1일 2회(BID) 경구 투여받습니다.
24주의 치료 기간 후, 참가자들은 질병 재발 및 안전성을 모니터링하기 위해 12주의 약물 중단 관찰 단계를 거치게 됩니다.
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5mg 정제를 24주 동안 연속적으로 1일 2회 경구 투여한다.
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연구는 무엇을 측정합니까?
주요 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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전체 반응률 (ORR)
기간: 12주, 24주
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연구 대상 안구에서 반응자로 분류된 참가자의 비율.
반응자는 반대편 눈의 악화 없이 다음 기준 중 하나 이상을 달성하는 환자로 정의됩니다: (1) 안구 돌출 감소 >= 2 mm; (2) 임상 활동 점수(CAS) 감소 >= 2점(7점 척도 기준).
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12주, 24주
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2차 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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안구 돌출 변화
기간: 기준시점, 4주, 12주, 24주, 36주
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연구 눈에서 기준선 대비 안구돌출증의 평균 변화 (Hertel 안구돌출계로 측정한 밀리미터(mm) 단위).
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기준시점, 4주, 12주, 24주, 36주
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Change in Clinical Activity Score (CAS)
기간: 기준 시점, 4주, 12주, 24주 및 36주차
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임상 활동 점수(CAS)의 기준치 대비 평균 변화.
CAS는 7점 척도로 평가되며(각각 1점: 자발적인 안와후 통증, 시선 시 통증, 눈꺼풀 발적, 눈꺼풀 부종, 결막 주사, 결막 부종, 눈물언덕/주름 염증), 점수가 높을수록 더 활동적인 염증을 나타냅니다.
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기준 시점, 4주, 12주, 24주 및 36주차
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겹보기 반응
기간: 12W,24W
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복시가 개선된 참가자의 비율.
개선이란 Gorman 복시 점수(Grades: 없음, 간헐적, 비일정함, 일정함)에서 최소 1등급 감소로 정의됩니다.
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12W,24W
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그레이브스 안병증 삶의 질(GO-QOL) 점수 변화
기간: 기준 시점 및 4주째, 12주째, 24주째, 36주째
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안와 갑상샘병증 삶의 질(GO-QOL) 설문지 점수의 기준치 대비 평균 변화.
GO-QOL은 두 가지 하위 척도인 시각 기능과 외모를 측정합니다.
각 하위 척도에 대해 최소 점수는 0, 최대 점수는 100입니다.
점수가 높을수록 더 나은 삶의 질을 나타냅니다.
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기준 시점 및 4주째, 12주째, 24주째, 36주째
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부작용 발생률
기간: 기저 시점부터 36주차까지
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Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v5.0에 의해 평가된 치료 관련 이상 반응이 있는 참가자 수, 감염, 대상포진, 정맥 혈전 색전증 및 지질 프로필 변경에 대한 특정 모니터링 포함.
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기저 시점부터 36주차까지
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공동 작업자 및 조사자
수사관
- 수석 연구원: Fangsen Xiao, MD, The First Affiliated Hospital of Xiamen University
간행물 및 유용한 링크
일반 간행물
- Bartalena L, Kahaly GJ, Baldeschi L, Dayan CM, Eckstein A, Marcocci C, Marino M, Vaidya B, Wiersinga WM; EUGOGO dagger. The 2021 European Group on Graves' orbitopathy (EUGOGO) clinical practice guidelines for the medical management of Graves' orbitopathy. Eur J Endocrinol. 2021 Aug 27;185(4):G43-G67. doi: 10.1530/EJE-21-0479.
- Kim W, Seo MK, Kim YJ, Choi SH, Ku CR, Kim S, Lee EJ, Yoon JS. Role of the suppressor of cytokine signaling-3 in the pathogenesis of Graves' orbitopathy. Front Endocrinol (Lausanne). 2025 Mar 4;16:1527275. doi: 10.3389/fendo.2025.1527275. eCollection 2025.
- Ghahvehchian H, Eshraghi B. Tofacitinib for Refractory Thyroid Eye Disease. JAMA Ophthalmol. 2025 Dec 1;143(12):1073-1075. doi: 10.1001/jamaophthalmol.2025.3974.
- Wiersinga WM, Eckstein AK, Zarkovic M. Thyroid eye disease (Graves' orbitopathy): clinical presentation, epidemiology, pathogenesis, and management. Lancet Diabetes Endocrinol. 2025 Jul;13(7):600-614. doi: 10.1016/S2213-8587(25)00066-X. Epub 2025 May 2.
연구 기록 날짜
연구 주요 날짜
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기본 완료 (추정된)
연구 완료 (추정된)
연구 등록 날짜
최초 제출
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처음 게시됨 (실제)
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추가 정보
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추가 관련 MeSH 약관
기타 연구 ID 번호
- XMFHIIT-2026SL001
개별 참가자 데이터(IPD) 계획
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IPD 계획 설명
약물 및 장치 정보, 연구 문서
미국 FDA 규제 의약품 연구
미국 FDA 규제 기기 제품 연구
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