托法替尼治疗糖皮质激素抵抗的中重度甲状腺眼病 (TOFA-GO)
托法替布在糖皮质激素耐药或不耐受的中度至重度活动性甲状腺眼病患者中的一项单臂、开放标签、探索性研究
甲状腺眼病（TED），也称为Graves眼病，是一种自身免疫性疾病，导致眼后组织炎症和扩张，引起眼球突出、复视和疼痛。目前，静脉注射糖皮质激素（类固醇）是标准的一线治疗方案。然而，约20-30%的患者对类固醇无反应或无法耐受其副作用。
本研究旨在评估Tofacitinib（一种口服Janus激酶（JAK）抑制剂）作为这些难治性病例的挽救治疗的安全性和有效性。Tofacitinib通过阻断驱动眼眶炎症和纤维化的特定信号通路（JAK-STAT）发挥作用。在本研究中，对类固醇耐药或不耐受的中至重度活动性TED患者将接受Tofacitinib片（5毫克每日两次）治疗24周。研究人员将评估治疗是否能有效减少眼球突出和改善临床活动评分。
研究概览
详细说明
甲状腺眼病（TED）涉及复杂的发病机制，其中眼眶成纤维细胞被靶向TSH受体（TSHR）和胰岛素样生长因子-1受体（IGF-1R）的自身抗体激活。 当前证据表明，TSHR和IGF-1R形成物理和功能复合体，激活下游信号级联，尤其是Janus激酶/信号转导和转录激活因子（JAK-STAT）通路。 STAT3的激活特别关键，是眼眶组织中透明质酸合成、脂肪生成（脂肪膨胀）和炎症的重要驱动因素。
虽然静脉注射糖皮质激素（IVGC）是标准的一线治疗，但它们主要发挥广泛的抗炎作用，可能无法充分抑制由这些特定信号通路驱动的组织重塑（脂肪生成和纤维化）。 因此，相当大比例的患者变得“类固醇耐药”。
本研究提出使用托法替布，一种小分子JAK抑制剂，作为靶向挽救治疗。 通过抑制JAK-STAT通路，托法替布被假设能抑制尽管接受类固醇治疗仍持续存在的炎症细胞因子释放和眼眶组织重塑。
参与者将进入为期24周的治疗阶段，口服托法替布（5 mg，每日两次）。 临床评估将在基线、第4周、第12周、第24周以及第36周的随访访视中进行。 本研究的关键探索性内容包括：1. 定量眼眶影像学：使用眼眶MRI客观测量眼外肌体积和眼眶脂肪体积的变化，以区分抗炎和抗重塑效果。 2. 应答持久性：在停药后进行12周的治疗后观察期（第24-36周），监测疾病复发或“反弹”现象。 3. 合并症安全性：鉴于JAK抑制剂的已知安全性特征，特别在有潜在代谢合并症的人群中，密切监测凝血功能和血脂水平。
研究类型
注册 (估计的)
阶段
- 阶段2
联系人和位置
学习联系方式
- 姓名：Fangsen Xiao, MD
- 电话号码：+86-592-2137710
- 邮箱：xfs888@163.com
研究联系人备份
- 姓名：Liyin Wang, MM
- 电话号码：+86-592-2137710
- 邮箱：wlywly1979@163.com
学习地点
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Fujian
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Xiamen、Fujian、中国、361003
- 招聘中
- The First Affiliated Hospital of Xiamen University
-
接触：
- Fangsen Xiao, MD
- 电话号码：13859955389
- 邮箱：xfs888@163.com
-
接触：
- Liying Wang, MM
- 电话号码：+86-592-2137710
- 邮箱：wlywly1979@163.com
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首席研究员：
- Fangsen Xiao, MD
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
- 成人
- 年长者
接受健康志愿者
描述
入选标准：
- 年龄和性别：18至75岁（含）的男性或女性参与者。
- 诊断：符合EUGOGO标准的Graves眼病（GO）的临床诊断。
- 严重程度：根据EUGOGO指南，中重度GO（影响日常生活，但未威胁视力）。
- 活动性：活动性疾病，定义为临床活动性评分（CAS）>=3分（7分量表）。
- 难治状态（必须满足以下一项）：糖皮质激素抵抗：累积剂量至少3g静脉甲基泼尼松龙（或等效物）治疗后无反应（突眼或CAS无显著改善）。糖皮质激素不耐受：有记录的大剂量全身糖皮质激素禁忌症（如未控制的糖尿病、严重骨质疏松、青光眼、严重精神疾病）或因严重不良事件导致停用史。
- 甲状腺功能：甲状腺功能正常，或轻度甲减/甲亢，且在基线前至少4周维持稳定的抗甲状腺药物或甲状腺素替代治疗。
- 避孕：育龄期女性必须同意在研究期间及末次研究用药后至少4周内使用有效避孕措施。
- 知情同意：愿意且能够提供书面知情同意，并遵守研究程序。
排除标准：
1. 威胁视力的疾病：存在甲状腺相关视神经病变（DON）或严重角膜破裂需要立即手术干预。
2. 慢性/非活动性疾病：GO纤维化或耗竭期，临床活动性评分（CAS）< 3。
3. 既往眼眶治疗：任何时候接受过眼眶放疗。任何时候接受过眼眶手术减压。基线前3个月内进行过斜视手术或眼睑手术。
4. 伴随免疫调节：基线前3个月内使用过其他生物制剂（如特普罗妥珠单抗、利妥昔单抗、托珠单抗）。
5. 活动性感染风险（JAK抑制剂关键）：活动性结核病（TB）或未经治疗的潜伏性TB。活动性或慢性乙型肝炎或丙型肝炎感染。人类免疫缺陷病毒（HIV）感染。有播散性带状疱疹或单纯疱疹病史。基线前4周内任何需要住院或静脉抗生素治疗的严重活动性感染。
6. 血栓风险：静脉血栓栓塞症（VTE）史，包括深静脉血栓形成（DVT）或肺栓塞（PE），或已知凝血障碍。
8. 恶性肿瘤：过去5年内任何恶性肿瘤史（已充分治疗的基底细胞或皮肤鳞状细胞癌，或宫颈原位癌除外）。
9. 实验室异常：绝对中性粒细胞计数（ANC）< 1.0 *10^9/L和/或绝对淋巴细胞计数（ALC）< 0.5 *10^9/L和/或血红蛋白< 90 g/L和/或AST或ALT > 2倍正常上限（ULN）和/或估算肾小球滤过率（eGFR）< 60 mL/min/1.73 m²
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：不适用
- 介入模型：单组作业
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：托法替布治疗组
该组参与者将接受口服枸橼酸托法替布（5毫克），每日两次（BID），总治疗持续时间为24周。
在24周治疗期后，参与者将进入12周的停药观察阶段，以监测疾病复发和安全性。
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5 mg片剂口服给药，每日两次（BID），连续给药24周。
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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总缓解率 (ORR)
大体时间：“第12周，24周”
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研究眼中被分类为应答者的参与者百分比。
应答者定义为满足以下至少一个标准且对侧眼无恶化的患者：(1) 眼球突出度减少≥2mm；(2) 临床活动性评分（CAS）降低≥2分（采用7分制）。 |
“第12周，24周”
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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眼球突出度的变化
大体时间：基线、第4周、第12周、第24周和第36周
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通过Hertel眼球突出计测量的研究眼从基线的突眼度平均变化，单位为毫米（mm）。
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基线、第4周、第12周、第24周和第36周
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临床活动评分（CAS）的变化
大体时间：基线，第4周、12、24和36周
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临床活动评分（CAS）相较基线的平均变化。
CAS采用7分量表评估（每项1分：自发性球后疼痛、凝视时疼痛、眼睑红斑、眼睑肿胀、结膜充血、球结膜水肿、泪阜/皱襞炎症），评分越高表明炎症活动度越高。
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基线，第4周、12、24和36周
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复视缓解
大体时间：12周，24周
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%。复视改善的参与者比例。
改善定义为戈尔曼复视评分中至少下降一级（等级：无、间断性、非持续性、持续性）。
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12周，24周
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格林斯眼眶病变生活质量（GO-QOL）评分的变化
大体时间：基线、第4周、12周、24周、36周
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从基线至评估时间点，Graves眼病生活质量（GO-QOL）问卷评分的平均变化。
GO-QOL测量两个子量表：视觉功能和外貌。
每个子量表的最低得分为0，最高得分为100。
得分越高表示生活质量越好。
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基线、第4周、12周、24周、36周
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不良事件发生率
大体时间：从基线到第36周
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出现治疗相关不良事件的参与者人数，根据不良事件通用术语标准（CTCAE）v5.0评估，包括针对感染、带状疱疹、静脉血栓栓塞和血脂谱改变的具体监测。
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从基线到第36周
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合作者和调查者
调查人员
- 首席研究员：Fangsen Xiao, MD、The First Affiliated Hospital of Xiamen University
出版物和有用的链接
一般刊物
- Bartalena L, Kahaly GJ, Baldeschi L, Dayan CM, Eckstein A, Marcocci C, Marino M, Vaidya B, Wiersinga WM; EUGOGO dagger. The 2021 European Group on Graves' orbitopathy (EUGOGO) clinical practice guidelines for the medical management of Graves' orbitopathy. Eur J Endocrinol. 2021 Aug 27;185(4):G43-G67. doi: 10.1530/EJE-21-0479.
- Kim W, Seo MK, Kim YJ, Choi SH, Ku CR, Kim S, Lee EJ, Yoon JS. Role of the suppressor of cytokine signaling-3 in the pathogenesis of Graves' orbitopathy. Front Endocrinol (Lausanne). 2025 Mar 4;16:1527275. doi: 10.3389/fendo.2025.1527275. eCollection 2025.
- Ghahvehchian H, Eshraghi B. Tofacitinib for Refractory Thyroid Eye Disease. JAMA Ophthalmol. 2025 Dec 1;143(12):1073-1075. doi: 10.1001/jamaophthalmol.2025.3974.
- Wiersinga WM, Eckstein AK, Zarkovic M. Thyroid eye disease (Graves' orbitopathy): clinical presentation, epidemiology, pathogenesis, and management. Lancet Diabetes Endocrinol. 2025 Jul;13(7):600-614. doi: 10.1016/S2213-8587(25)00066-X. Epub 2025 May 2.
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (估计的)
研究完成 (估计的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (实际的)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
与本研究相关的术语
其他相关的 MeSH 术语
其他研究编号
- XMFHIIT-2026SL001
计划个人参与者数据 (IPD)
计划共享个人参与者数据 (IPD)？
IPD 计划说明
药物和器械信息、研究文件
研究美国 FDA 监管的药品
研究美国 FDA 监管的设备产品
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