Tofacitinib para Doença Ocular da Tiróide Moderada a Grave Resistente a Glucocorticóides (TOFA-GO)
Um Estudo Exploratório, Aberto e de Braço Único de Tofacitinib em Pacientes com Doença Ocular da Tiroide Ativa Moderada a Grave, Resistente ou Intolerante aos Glicocorticoides
A Doença Ocular da Tiróide (DOT), também conhecida como orbitopatia de Graves, é uma condição autoimune que causa inflamação e expansão dos tecidos atrás dos olhos, levando a olhos proeminentes (proptose), visão dupla e dor.
Atualmente, os glucocorticoides intravenosos (esteroides) são o tratamento padrão de primeira linha.
No entanto, aproximadamente 20-30% dos doentes não respondem aos esteroides ou não toleram os seus efeitos secundários.
Este estudo tem como objetivo avaliar a segurança e eficácia do Tofacitinib, um medicamento oral conhecido como inibidor da Janus quinase (JAK), como terapêutica de resgate para estes casos de difícil tratamento.
O Tofacitinib funciona bloqueando vias de sinalização específicas (JAK-STAT) que impulsionam a inflamação e fibrose na cavidade ocular.
Neste estudo, doentes com DOT ativa moderada a grave que são resistentes ou intolerantes aos esteroides receberão comprimidos de Tofacitinib (5 mg duas vezes ao dia) durante 24 semanas.
Os investigadores avaliarão se o tratamento pode reduzir eficazmente a proptose ocular e melhorar os scores de atividade clínica.
Visão geral do estudo
Status
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
A Doença Ocular da Tiroide (DOT) envolve uma patogénese complexa onde os fibroblastos orbitais são ativados por autoanticorpos que têm como alvo o recetor da TSH (TSHR) e o recetor do Fator de Crescimento Semelhante à Insulina tipo 1 (IGF-1R). A evidência atual sugere que o TSHR e o IGF-1R formam um complexo físico e funcional que ativa cascatas de sinalização a jusante, proeminentemente a via Janus Quinase/Transdutor de Sinal e Ativador da Transcrição (JAK-STAT). A ativação do STAT3, em particular, é um impulsionador crítico da síntese de hialuronano, adipogénese (expansão de gordura) e inflamação no tecido orbitário.
Embora os glucocorticoides intravenosos (GCIV) sejam o tratamento padrão de primeira linha, exercem principalmente efeitos anti-inflamatórios amplos e podem falhar em suprimir adequadamente a remodelação tecidual (adipogénese e fibrose) impulsionada por estas vias de sinalização específicas. Consequentemente, uma proporção significativa de doentes torna-se "resistente a esteroides".
Este estudo propõe o uso de Tofacitinib, um inibidor de JAK de pequena molécula, como terapia de resgate direcionada. Ao inibir a via JAK-STAT, hipotetiza-se que o Tofacitinib suprime tanto a libertação de citocinas inflamatórias como a remodelação do tecido orbitário que persiste apesar do tratamento com esteroides.
Os participantes entrarão numa fase de tratamento de 24 semanas recebendo Tofacitinib oral (5 mg duas vezes ao dia). As avaliações clínicas serão realizadas na Baseline, Semana 4, 12, 24 e uma visita de seguimento na Semana 36. Os componentes exploratórios chave deste estudo incluem: 1. Imagiologia Orbitária Quantitativa: Uso de MRI Orbitária para medir objetivamente as alterações no volume dos músculos extraoculares e no volume de gordura orbitária, de modo a distinguir entre efeitos anti-inflamatórios e anti-remodelação. 2. Durabilidade da Resposta: Um período de observação pós-tratamento de 12 semanas (Semanas 24-36) para monitorizar a recidiva da doença ou fenómenos de "rebound" após a cessação do fármaco. 3. Segurança em Comorbilidades: Monitorização rigorosa dos perfis de coagulação e níveis lipídicos, dado o perfil de segurança conhecido dos inibidores de JAK, especificamente nesta população com potenciais comorbilidades metabólicas.
Tipo de estudo
Inscrição (Estimado)
Estágio
- Fase 2
Contactos e Locais
Contato de estudo
- Nome: Fangsen Xiao, MD
- Número de telefone: +86-592-2137710
- E-mail: xfs888@163.com
Estude backup de contato
- Nome: Liyin Wang, MM
- Número de telefone: +86-592-2137710
- E-mail: wlywly1979@163.com
Locais de estudo
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Fujian
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Xiamen, Fujian, China, 361003
- Recrutamento
- The First Affiliated Hospital of Xiamen University
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Contato:
- Fangsen Xiao, MD
- Número de telefone: 13859955389
- E-mail: xfs888@163.com
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Contato:
- Liying Wang, MM
- Número de telefone: +86-592-2137710
- E-mail: wlywly1979@163.com
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Investigador principal:
- Fangsen Xiao, MD
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
- Adulto
- Adulto mais velho
Aceita Voluntários Saudáveis
Descrição
Critérios de Inclusão:
- Idade e Género: Participantes masculinos ou femininos com idades entre 18 e 75 anos (inclusive).
- Diagnóstico: Diagnóstico clínico de orbitopatia de Graves (OG) consistente com os critérios EUGOGO.
- Gravidade: OG moderada a grave conforme definido pelas diretrizes EUGOGO (impacto na vida diária, mas não ameaçadora da visão).
- Atividade: Doença ativa, definida como Pontuação de Atividade Clínica (CAS) ≥3 pontos (na escala de 7 pontos).
- Estado Refratário (Deve cumprir UMA das seguintes): Resistente a Glucocorticoides: Falha na resposta (sem melhoria significativa na proptose ou CAS) após receber uma dose cumulativa de pelo menos 3g de metilprednisolona intravenosa (ou equivalente). Intolerante a Glucocorticoides: Contraindicações documentadas para glucocorticoides sistémicos em altas doses (por exemplo, diabetes mellitus não controlada, osteoporose grave, glaucoma, perturbações psiquiátricas graves) ou história de eventos adversos graves que levaram à descontinuação.
- Função Tiroideia: Eutiroideu ou hipotiroidismo/hipertiroidismo ligeiro mantido com fármacos antitiroideus estáveis ou terapêutica de substituição com tiroxina durante pelo menos 4 semanas antes do início do estudo.
- Contraceção: As mulheres com potencial para engravidar devem concordar em utilizar contraceção eficaz durante o período do estudo e durante pelo menos 4 semanas após a última dose do medicamento em estudo.
- Consentimento: Vontade e capacidade de fornecer consentimento informado por escrito e cumprir os procedimentos do estudo.
Critérios de Exclusão:
1.Doença Ameaçadora da Visão: Presença de Neuropatia Ótica Distiroideia (DON) ou rutura grave da córnea que requeira intervenção cirúrgica imediata.
2.Doença Crónica/Inativa: Fase fibrótica ou de burnout da OG com Pontuação de Atividade Clínica (CAS) < 3.
3.Tratamento Orbitsário Prévio: Radioterapia orbitária em qualquer momento. Descompressão cirúrgica orbitária em qualquer momento. Cirurgia de estrabismo ou cirurgia das pálpebras nos 3 meses anteriores ao início do estudo.
4.Imunomodulação Concomitante: Utilização de outros agentes biológicos (por exemplo, Teprotumumab, Rituximab, Tocilizumab) nos 3 meses anteriores ao início do estudo.
5.Risco de Infeção Ativa (Crítico para Inibidores de JAK): Tuberculose (TB) ativa ou TB latente não tratada. Infeção ativa ou crónica por Hepatite B ou Hepatite C. Infeção por Vírus da Imunodeficiência Humana (VIH). História de herpes zoster disseminado ou herpes simplex. Qualquer infeção ativa grave que requeira hospitalização ou antibióticos IV nas 4 semanas antes do início do estudo.
6.Risco de Trombose: História de tromboembolismo venoso (TEV), incluindo trombose venosa profunda (TVP) ou embolia pulmonar (EP), ou distúrbios de coagulação conhecidos.
8.Neoplasia Maligna: História de qualquer neoplasia maligna nos últimos 5 anos (exceto carcinoma basocelular ou espinocelular da pele adequadamente tratado, ou carcinoma in situ do colo do útero).
9.Anomalias Laboratoriais: Contagem de Neutrófilos Absolutos (ANC) < 1,0 *10^9/L e/ou Contagem de Linfócitos Absolutos (ALC) < 0,5 *10^9/L e/ou Hemoglobina < 90 g/L e/ou AST ou ALT > 2* Limite Superior do Normal (LSN) e/ou Taxa de Filtração Glomerular Estimada (eGFR) < 60 mL/min/1,73 m²
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: N / D
- Modelo Intervencional: Atribuição de grupo único
- Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Experimental: Grupo de Tratamento com Tofacitinib
Os participantes neste braço receberão Citrato de Tofacitinibe oral (5 mg) duas vezes ao dia (BID) durante um período total de tratamento de 24 semanas.
Após o período de tratamento de 24 semanas, os participantes passarão por uma fase de observação de retirada do medicamento de 12 semanas para monitorar a recaída da doença e a segurança.
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Comprimido de 5 mg administrado por via oral duas vezes ao dia (BID) durante um período contínuo de 24 semanas.
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Taxa de Resposta Global (ORR)
Prazo: Semana 12, 24
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Percentagem de participantes classificados como respondedores no olho do estudo.
Um respondedor é definido como um paciente que atinge pelo menos um dos seguintes critérios sem deterioração no olho contralateral: (1) Redução da proptose >=2 mm; (2) Redução no Escore de Atividade Clínica (CAS) >= 2 pontos (numa escala de 7 pontos).
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Semana 12, 24
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Alteração na Proptose
Prazo: Baseline, Semana 4, 12, 24 e 36
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Alteração média da proptose desde o início no olho do estudo, medida pelo exoftalmómetro de Hertel em milímetros (mm).
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Baseline, Semana 4, 12, 24 e 36
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Alteração na Pontuação de Atividade Clínica (CAS)
Prazo: Linha de base, Semana 4, 12, 24 e 36
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Alteração média no Escore de Atividade Clínica (CAS) desde o início.
O CAS é avaliado numa escala de 7 pontos (1 ponto para cada: dor retrobulbar espontânea, dor ao olhar, eritema palpebral, edema palpebral, injeção conjuntival, quemose, inflamação da carúncula/plica), onde pontuações mais altas indicam inflamação mais ativa.
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Linha de base, Semana 4, 12, 24 e 36
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Resposta à Diplopia
Prazo: 12S,24S
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Percentagem de participantes com melhoria da diplopia.
Melhoria é definida como uma redução de pelo menos um grau na pontuação de diplopia de Gorman (Graus: ausente, intermitente, inconstante, constante)
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12S,24S
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Change in Graves' Orbitopathy Quality of Life (GO-QOL) Score
Prazo: Basal e Semana 4, 12, 24, 36
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Alteração média no questionário de Qualidade de Vida na Orbitopatia de Graves (GO-QOL) desde o início.
O GO-QOL mede duas subescalas: função visual e aparência. Para cada subescala, a pontuação mínima é 0 e a pontuação máxima é 100. Pontuações mais altas indicam uma melhor qualidade de vida. |
Basal e Semana 4, 12, 24, 36
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Incidência de Eventos Adversos
Prazo: Do início até a Semana 36
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Número de participantes com eventos adversos relacionados ao tratamento, conforme avaliado pelos Critérios Comuns de Terminologia para Eventos Adversos (CTCAE) v5.0, incluindo monitorização específica para infeções, herpes zoster, tromboembolismo venoso e alterações do perfil lipídico.
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Do início até a Semana 36
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Investigador principal: Fangsen Xiao, MD, The First Affiliated Hospital of Xiamen University
Publicações e links úteis
Publicações Gerais
- Bartalena L, Kahaly GJ, Baldeschi L, Dayan CM, Eckstein A, Marcocci C, Marino M, Vaidya B, Wiersinga WM; EUGOGO dagger. The 2021 European Group on Graves' orbitopathy (EUGOGO) clinical practice guidelines for the medical management of Graves' orbitopathy. Eur J Endocrinol. 2021 Aug 27;185(4):G43-G67. doi: 10.1530/EJE-21-0479.
- Kim W, Seo MK, Kim YJ, Choi SH, Ku CR, Kim S, Lee EJ, Yoon JS. Role of the suppressor of cytokine signaling-3 in the pathogenesis of Graves' orbitopathy. Front Endocrinol (Lausanne). 2025 Mar 4;16:1527275. doi: 10.3389/fendo.2025.1527275. eCollection 2025.
- Ghahvehchian H, Eshraghi B. Tofacitinib for Refractory Thyroid Eye Disease. JAMA Ophthalmol. 2025 Dec 1;143(12):1073-1075. doi: 10.1001/jamaophthalmol.2025.3974.
- Wiersinga WM, Eckstein AK, Zarkovic M. Thyroid eye disease (Graves' orbitopathy): clinical presentation, epidemiology, pathogenesis, and management. Lancet Diabetes Endocrinol. 2025 Jul;13(7):600-614. doi: 10.1016/S2213-8587(25)00066-X. Epub 2025 May 2.
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
Conclusão Primária (Estimado)
Conclusão do estudo (Estimado)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Real)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
- Doenças do Sistema Endócrino
- Doenças Genéticas, Congênitas
- Doenças autoimunes
- Doenças do sistema imunológico
- Doenças oculares
- Doenças Oculares, Hereditárias
- Doença de Graves
- Exoftalmia
- Doenças Orbitárias
- Bócio
- Hipertireoidismo
- Doenças da Tireoide
- Doenças e Anormalidades Congênitas, Hereditárias e Neonatais
- Oftalmopatia de Graves
- tofacitinibe
Outros números de identificação do estudo
- XMFHIIT-2026SL001
Plano para dados de participantes individuais (IPD)
Planeja compartilhar dados de participantes individuais (IPD)?
Descrição do plano IPD
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
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