Immuuncontrolepuntremmer Nivolumab bij mensen met terugkerende zeldzame CZS-kankers

• INSLUITINGSCRITERIA:

  1. Histopathologisch bewezen diagnose van ependymoom, medulloblastoom, parenchymale pijnappelklierregio-tumoren (pineoblastoom, pineocytoom, pijnappelkliertumor van intermediaire differentiatie, papillaire tumor van de pijnappelklierregio), choroïde plexus-tumoren (carcinoom, papilloom, atypische papilloom), histon-gemuteerde gliomen, gliomatose cerebri, ATRT, maligne/atypische meningeoom*, gliosarcoom of primair CZS-sarcoom, pleomorf xanthoastrocytoom (PXA) en anaplastisch pleomorf xanthoastrocytoom (APXA), en tumoren die voorheen bekend stonden als primitieve neuro-ectodermale tumoren (embryonale tumor met meerlagige rozetten, medulloepithelioom, CZS-neuroblastoom, CZS Ganglioneuroblastoom, CZS-embryonale tumor NOS en tumorentiteiten die voortkomen uit methyleringsprofilering van CZS-PNET's: CZS-neuroblastoom met FOXR2-activering, CZS Ewing-sarcoomfamilietumor met CIC-verandering, CZS hoogwaardige neuro-epitheliale tumor met MN1-veranderingen en CZS hoogwaardige neuro-epitheliaal tumor met BCOR-verandering) voorafgaand aan registratie.

     *Patiënt met extra CZS-metastasen van meningeoom komt in aanmerking, zelfs als pathologieonderzoek geen hoogwaardige kenmerken op beschikbare tumormonsters aantoont.

  2. Het tumorweefsel (bijv. blok of 20 ongekleurde objectglaasjes) moeten beschikbaar zijn om te worden verzonden voor immunofenotypering.
  3. Deelnemers moeten een progressieve tumorgroei hebben na het ontvangen van standaardzorg en/of andere experimentele behandelingen voor hun nieuw gediagnosticeerde of terugkerende ziekte. Deelnemers worden ingeschreven in 2 verschillende cohorten (cohort 1 of zwaar voorbehandeld; cohort 2 of niet zwaar voorbehandeld
  4. Leeftijd groter dan of gelijk aan 18;
  5. Karnofsky-prestatiestatus (Bullet) 70 binnen 14 dagen voorafgaand aan stap 2-registratie; Deelnemers met ernstige paraparese/paraplegie die vanwege hun motorische beperking minimale hulp nodig hebben voor zelfzorg, maar verder functioneel onafhankelijk zijn, komen in aanmerking.

  6. Adequate hematologische functie op basis van CBC/differentieel binnen 14 dagen voorafgaand aan stap 2-registratie, gedefinieerd als volgt:

     • Absoluut aantal neutrofielen groter dan of gelijk aan 1.500 cellen/mm3;
     • Aantal bloedplaatjes groter dan of gelijk aan 100.000 cellen/mm3
     • Hemoglobine > 9,0 g/dl (kan worden getransfundeerd om dit niveau te bereiken)

  7. Adequate nierfunctie binnen 14 dagen voorafgaand aan stap 2-registratie, gedefinieerd als volgt:

     • BUN minder dan of gelijk aan 30 mg/dl en
     • Serumcreatinine lager dan of gelijk aan 1,7 mg/dl

     Opmerking: Als het serumcreatinine hoger is dan 1,7 mg/dl, wordt een 24-uurs urinecreatinineklaring verkregen en als het resultaat van dit onderzoek binnen de normale grenzen* valt, komt de patiënt in aanmerking voor deelname aan het onderzoek. (* Normaal creatinineklaringsbereik: mannen: 90 - 130 ml/min; vrouwen: 80 - 125 ml/min)

  8. Adequate leverfunctie binnen 14 dagen voorafgaand aan stap 2-registratie, gedefinieerd als volgt:

     • Totaal bilirubine (behalve patiënten met het syndroom van Gilbert, die in aanmerking komen voor de studie maar zijn vrijgesteld van het criterium voor totale bilirubine) lager dan of gelijk aan 2,0 mg/dl en
     • ALT en AST kleiner dan of gelijk aan 2,5x ULN
     • Geen actieve of chronische hepatitis-infectie. HCV-antilichaam (voor hepatitis C) en hepatitis B-oppervlakteantigeen en hepatitis B-kernantilichaam moeten negatief zijn. Dit is routinematig opgenomen in immunotherapie-onderzoeken met checkpoint-remmers vanwege bezorgdheid dat het risico op door behandeling geïnduceerde leverbeschadiging groter is bij actieve virale hepatitis.
  9. De patiënt mag geen dosis corticosteroïden gebruiken die hoger is dan de fysiologische vervangende dosis, gedefinieerd als 30 mg cortison per dag of het equivalent daarvan.

  10. De patiënt moet studiespecifieke geïnformeerde toestemming geven voorafgaand aan deelname aan de studie. Geen enkele duurzame volmacht of naaste familie kan initiële toestemming geven.

      2.1.1.10 Deelnemers moeten voldoen aan de onderstaande vereisten met betrekking tot de COVID-19-status:

      2.1.1.10.1 Deelnemers moeten volledig zijn gevaccineerd tegen coronavirusziekte 2019 (COVID-19) zoals gedefinieerd door de richtlijnen van het Center for Disease Control voor patiënten met een verzwakt immuunsysteem. Deelnemers moeten de vereiste vaccinatie(s) hebben gekregen op het moment van stap 2-registratie en moeten als volledig geïmmuniseerd worden beschouwd (doorgaans 2 weken na de laatste vaccinatie) op het moment dat de behandeling wordt gestart.

      2.1.1.10.2 Deelnemers moeten binnen 72 uur na de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel een negatieve COVID-19-test hebben. Patiënten die binnen 90 dagen na de behandeling een COVID-19-infectie hadden, maar meer dan 20 dagen verwijderd zijn van infectie, hoeven niet te worden getest en komen in aanmerking als ze voldoen aan de geschiktheidsvereiste met betrekking tot adequate vaccinatie.

      2.1.1.10.3 Gevaccineerde deelnemers moeten ermee instemmen de huidige richtlijnen te volgen om zichzelf te beschermen tegen blootstelling aan COVID-19, zoals het dragen van maskers, social distancing en het handhaven van goede handhygiëne, zelfs na vaccinatie.

  11. De effecten van nivolumab op de zich ontwikkelende menselijke foetus zijn niet bekend. Om deze reden moeten vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WOCBP) geschikte anticonceptiemethode(n) gebruiken. WOCBP moet een adequate methode gebruiken om zwangerschap te voorkomen gedurende 5 maanden (30 dagen plus de tijd die nodig is om nivolumab vijf halfwaardetijden te laten ondergaan) na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.

OPMERKING: Gebaseerd op het bewijs dat wordt aangehaald in Nivolumab IB ver. 20, aangezien nivolumab geen genotoxisch middel is en relevante systemische concentraties die voldoende zijn om een ​​risico op foetale toxiciteit te veroorzaken niet worden verwacht bij WOCBP-partners door blootstelling aan het zaadvocht van een mannelijke deelnemer, hoeven mannelijke studiedeelnemers geen anticonceptiemiddel te gebruiken maatregelen en/of een latex of ander synthetisch condoom tijdens seksuele activiteit met een WOCBP-partner.

UITSLUITINGSCRITERIA:

1. Patiënten die andere onderzoeksagentia krijgen.
2. Voorafgaand gebruik van een immunotherapie zoals (maar niet beperkt tot) een vaccintherapie, dendritische celvaccin, andere checkpoint-remmers, of intracavitaire of convectieve versterkte afgifte van chemotherapie.
3. Eerdere of gelijktijdige maligniteit, tenzij het natuurlijke verloop of de behandeling ervan niet het potentieel heeft om de veiligheids- of werkzaamheidsbeoordeling van het onderzoeksregime te verstoren

4. Ernstige, actieve comorbiditeit als volgt gedefinieerd:

   Onstabiele angina pectoris in de laatste 6 maanden voorafgaand aan stap 2-registratie.

   Transmuraal myocardinfarct in de laatste 6 maanden voorafgaand aan stap 2 registratie

   Bewijs van recent myocardinfarct of ischemie door de bevindingen van ST-verhogingen van (Bullet) 2 mm met behulp van de analyse van een ECG uitgevoerd binnen 14 dagen voorafgaand aan stap 2-registratie.

   Congestief hartfalen van de New York Heart Association graad II of hoger waarvoor ziekenhuisopname vereist is binnen 12 maanden voorafgaand aan stap 2-registratie.

   Voorgeschiedenis van beroerte, cerebraal vasculair accident (CVA) of voorbijgaande ischemische aanval binnen 6 maanden voorafgaand aan stap 2-registratie, met uitzondering van pericavitaire ischemie als gevolg van tumorresectie.

   Ernstige en onvoldoende gecontroleerde hartritmestoornissen.

   Significante vasculaire ziekte (bijv. aorta-aneurysma, voorgeschiedenis van aortadissectie) of klinisch significante perifere vasculaire ziekte.

   Bewijs van bloedingsdiathese of coagulopathie.

   Ernstige of niet-genezende wond, zweer of botbreuk of voorgeschiedenis van abdominale fistel, gastro-intestinale perforatie, intra-abdominaal abces, grote chirurgische ingreep, open biopsie of significant traumatisch letsel binnen 28 dagen voorafgaand aan stap 2-registratie, met uitzondering van de craniotomie voor tumorresectie.

   Acute bacteriële of schimmelinfectie waarvoor intraveneuze antibiotica nodig zijn op het moment van registratie.

   Chronische obstructieve longziekte exacerbatie of andere luchtwegaandoening die ziekenhuisopname vereist of studietherapie uitsluit op het moment van registratie.

   Leverinsufficiëntie resulterend in klinische geelzucht en/of stollingsdefecten.

   Bekend verworven immuundeficiëntiesyndroom (AIDS) op basis van de huidige CDC-definitie; houd er echter rekening mee dat HIV-testen niet vereist zijn om deel te nemen aan dit protocol. De noodzaak om deelnemers met aids uit te sluiten is gebaseerd op het gebrek aan informatie over de veiligheid van nivolumab bij patiënten met een actieve hiv-infectie.

   Actieve bindweefselaandoeningen, zoals lupus of sclerodermie, waardoor de patiënt naar het oordeel van de behandelend arts een hoog risico op immunologische toxiciteit kan lopen.

5. Deelnemers met een actieve auto-immuunziekte of een voorgeschiedenis van een mogelijk terugkerende auto-immuunziekte, die de vitale orgaanfunctie kan aantasten of die een immuunonderdrukkende behandeling nodig hebben, waaronder systemische corticosteroïden, moeten worden uitgesloten. Deze omvatten, maar zijn niet beperkt tot, deelnemers met een voorgeschiedenis van immuungerelateerde neurologische ziekte, multiple sclerose, auto-immuun (demyeliniserende) neuropathie, syndroom van Guillain-Barre of CIDP, myasthenia gravis; systemische auto-immuunziekte zoals SLE, bindweefselziekten, sclerodermie, inflammatoire darmziekte (IBD), ziekte van Crohn, colitis ulcerosa, hepatitis; en deelnemers met een voorgeschiedenis van toxische epidermale necrolyse (TEN), Stevens-Johnson-syndroom of fosfolipidensyndroom moeten worden uitgesloten vanwege het risico op herhaling of verergering van de ziekte.

   --Opmerking is dat deelnemers met vitiligo, endocriene deficiënties, waaronder thyreoïditis, die worden behandeld met vervangende hormonen, waaronder fysiologische corticosteroïden, in aanmerking komen. Deelnemers met reumatoïde artritis en andere artropathieën, Sj(SqrRoot)(Delta)gren s syndroom en

   psoriasis die onder controle is met lokale medicatie en patiënten met positieve serologie, zoals antinucleaire antilichamen (ANA), anti-schildklierantilichamen, moeten worden beoordeeld op de aanwezigheid van betrokkenheid van doelorganen en de mogelijke behoefte aan systemische behandeling, maar zouden anders in aanmerking moeten komen. Patiënten met vitiligo, diabetes mellitus en Hashimoto-thyreoïditis die een geschikte vervangingstherapie krijgen, kunnen echter worden ingeschreven.

6. Alle andere ernstige medische aandoeningen of psychiatrische stoornissen die naar de mening van de onderzoeker de toediening of voltooiing van protocoltherapie verhinderen.
7. Allergieën en bijwerkingen van geneesmiddelen: geschiedenis van allergie voor het bestuderen van medicijncomponenten
8. Zwangerschap of zogende vrouwen vanwege mogelijke nadelige effecten op de zich ontwikkelende foetus of baby als gevolg van het onderzoeksgeneesmiddel. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten een negatieve serumzwangerschapstest hebben (minimale gevoeligheid 25 IU/L of equivalente HCG-eenheden) binnen 24 uur voorafgaand aan stap 2-registratie.
9. Voorgeschiedenis van ernstige overgevoeligheidsreactie op een monoklonaal antilichaam.

10 Deelnemers met contra-indicaties voor COVID-19-vaccinatie komen niet in aanmerking.

11 deelnemers konden geen MRI's krijgen.