Behandeling van Selinexor in combinatie met claritromycine, pomalidomide en dexamethason voor patiënten met gerecidiveerd refractair multipel myeloom (ClaSPd)

Inclusiecriteria:

• Schriftelijke geïnformeerde toestemming in overeenstemming met federale, lokale en institutionele richtlijnen.
• Leeftijd ≥18 en <75 jaar op het moment van geïnformeerde toestemming.
• Bevestigde diagnose van multipel myeloom
• Symptomatisch multipel myeloom volgens IMWG-richtlijnen.
• Meetbare ziekte zoals gedefinieerd door ten minste een van de volgende: Serum M-proteïne ≥ 0,5 g/dl door middel van serumproteïne-elektroforese (SPEP) of, voor IgA-myeloom, door kwantitatief IgA, en/of b. Uitscheiding van M-proteïne in de urine ten minste 200 mg/24 uur, en/of c. Serum FLC ≥ 100 mg/L, op voorwaarde dat de FLC-ratio abnormaal is, en/of d. Als serumeiwitelektroforese onbetrouwbaar wordt geacht voor routinematige M-eiwitmetingen (bijv. voor IgA MM), dan zijn kwantitatieve Ig-niveaus door middel van nefelometrie of turbidimetrie acceptabel.
• Recidiverend en refractair multipel myeloom met gedocumenteerd bewijs van PD na het bereiken van ten minste SD gedurende ≥ 1 cyclus tijdens een eerder MM-regime (d.w.z. recidiverende MM), en ≤ 25% respons (d.w.z. patiënten bereikten nooit ≥ MR) of PD tijdens of binnen 60 dagen vanaf het einde van het meest recente MM-regime (d.w.z. refractaire MM).
• Eerder één tot vier eerdere therapielijnen hebben gekregen en pomalidomide-naïef zijn.

Uitsluitingscriteria:

• Gedocumenteerde actieve systemische amyloïdose van de lichte keten.
• Actieve plasmacelleukemie.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Prestatiestatus groter dan 2.
• Aanhoudende niet-hematologische toxiciteit (behalve perifere neuropathie) van een eerdere behandeling die niet is verdwenen tot ten minste graad 2 of beter in cyclus 1 dag 1 (C1D1).
• Ernstige leverdisfunctie met ofwel: a. Totaal bilirubine > 2x ULN (> 3x ULN bij proefpersonen met het syndroom van Gilbert [erfelijke indirecte hyperbilirubinemie]), en/of b. AST en/of ALT > 2,5x ULN
• Ernstige nierfunctiestoornis met een geschatte creatinineklaring van < 15 ml/min, berekend met behulp van de formule van Cockcroft en Gault.
• Verminderde hematopoëtische functie met ofwel: a. Aantal witte bloedcellen < 1.500/mm3 en/of b. Absoluut aantal neutrofielen < 1000/mm3, en/of c. Hemoglobine < 8,0 g/dl, en/of d. Aantal bloedplaatjes < 100.000/mm3 (voor patiënten bij wie ≥ 50% van de beenmergkerncellen plasmacellen zijn, zijn bloedplaatjes ≥ 75.000/mm3 acceptabel).
• Bloedtransfusies (of bloedproducten) of bloedgroeifactoren binnen 7 dagen na C1D1. Gebruik van hematopoëtische groeifactorondersteuning is acceptabel, waaronder erytropoëtine (EPO), darbepoëtine, granulocyt-koloniestimulerende factor (G-CSF), granulocyt-macrofaag-koloniestimulerende factor (GM-CSF) en bloedplaatjesstimulatoren (bijv. eltrombopag of romiplostim). Patiënten moeten echter gedurende > 1 week onafhankelijk zijn van bloedplaatjestransfusie om aan het onderzoek te kunnen deelnemen.
• Bestraling, chemotherapie of immunotherapie, of enige andere antikankertherapie binnen 2 weken voorafgaand aan C1D1, of radio-immunotherapie binnen 6 weken voorafgaand aan C1D1. Patiënten die tijdens de screening langdurig glucocorticoïden gebruiken, hebben geen wash-outperiode nodig. Voorafgaande bestraling is toegestaan ​​voor behandeling van fracturen of om fracturen te voorkomen, evenals voor pijnbestrijding.
• Patiënten met een voorgeschiedenis van compressie van het ruggenmerg met resterende dwarslaesie.
• Behandeling met een antikankertherapie in onderzoek binnen 3 weken voorafgaand aan C1D1.
• Eerdere autologe stamceltransplantatie < 1 maand, of allogene stamceltransplantatie < 3 maanden voorafgaand aan C1D1.
• Actieve graft-versus-hostziekte na allogene stamceltransplantatie.
• Levensverwachting < 3 maanden.
• Grote operatie binnen 4 weken voorafgaand aan C1D1.
• Actieve, instabiele cardiovasculaire functie met ofwel: a. Symptomatische ischemie, b. Ongecontroleerde klinisch significante geleidingsafwijkingen (bijv. patiënten met ventriculaire tachycardie die anti-aritmica gebruiken zijn uitgesloten; patiënten met 1e graads atrioventriculair (AV) blok of asymptomatisch linker voorste fasciculaire blok/rechter bundeltakblok (LAFB/RBBB) worden niet uitgesloten), c. Congestief hartfalen (CHF) van de New York Heart Association (NYHA) klasse ≥ 3, d. Myocardinfarct (MI) binnen 6 maanden voorafgaand aan C1D1, of e. Screening 12-afleidingen ECG met een basislijn QT-interval zoals gecorrigeerd door de formule van Bazett (QTc) > 470 msec
• Ongecontroleerde actieve hypertensie
• Veneuze trombo-embolie binnen 6 maanden voorafgaand aan C1D1 of een bekende erfelijke trombofilie
• Onvermogen om profylactische of therapeutische antistolling te krijgen, zoals passend bepaald door de onderzoeker
• Ongecontroleerde actieve infectie waarvoor parenterale antibiotica, antivirale middelen of antischimmelmiddelen nodig zijn binnen een week voorafgaand aan C1D1
• Elke actieve gastro-intestinale disfunctie die voorkomt dat de patiënt tabletten doorslikt of die de absorptie van de onderzoeksbehandeling verstoort
• Momenteel zwanger of borstvoeding. Zogende vrouwen moeten ermee instemmen geen borstvoeding te geven terwijl ze selinexor, pomalidomide en/of claritromycine krijgen
• Een ernstige psychiatrische of medische aandoening die, naar de mening van de onderzoeker, de behandeling zou kunnen verstoren
• Overgevoeligheid of contra-indicatie voor selinexor, pomalidomide, dexamethason en/of claritromycine
• Eerdere blootstelling aan een SINE-verbinding, inclusief selinexor
• Gelijktijdig gebruik van sterke CYP3A4- en/of CYP1A2-remmers (zie bijlage 1)
• Het is niet mogelijk om claritromycine, pomalidomide en dexamethason in de handel te krijgen via een reguliere en/of gespecialiseerde apotheek.
• Niet in staat of niet bereid om zich te registreren voor het verplichte POMALYST REMSTM-programma en te voldoen aan de vereisten.
• Mannelijke en vrouwelijke patiënten die tijdens het onderzoek en gedurende drie maanden na de laatste dosis geen effectieve anticonceptiemethodes willen of kunnen gebruiken. Aanvaardbare anticonceptiemethoden zijn condooms met anticonceptieschuim, orale, implanteerbare of injecteerbare anticonceptiva, anticonceptiepleisters, spiraaltjes, pessarium met zaaddodende gel of een seksuele partner die chirurgisch is gesteriliseerd of postmenopauzaal is. Merk op dat vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden ermee moeten instemmen om twee anticonceptiemethoden te gebruiken en een negatieve serumzwangerschapstest moeten hebben bij de screening en dat mannelijke patiënten een effectieve barrièremethode van anticonceptie moeten gebruiken als ze seksueel actief zijn met een vrouw die zwanger kan worden.