Trattamento di Selinexor in combinazione con claritromicina, pomalidomide e desametasone per pazienti affetti da mieloma multiplo refrattario recidivato (ClaSPd)

Criterio di inclusione:

• Consenso informato scritto in conformità con le linee guida federali, locali e istituzionali.
• Età ≥18 e <75 anni al momento del consenso informato.
• Diagnosi confermata di mieloma multiplo
• Mieloma multiplo sintomatico secondo le linee guida IMWG.
• Malattia misurabile come definita da almeno uno dei seguenti: a. Proteina M sierica ≥ 0,5 g/dL mediante elettroforesi delle proteine ​​sieriche (SPEP) o, per il mieloma IgA, mediante IgA quantitativa, e/o b. escrezione urinaria della proteina M di almeno 200 mg/24 ore, e/o c. FLC sierico ≥ 100 mg/L, a condizione che il rapporto FLC sia anormale, e/o d. Se si ritiene che l'elettroforesi delle proteine ​​sieriche non sia affidabile per la misurazione di routine della proteina M (ad esempio, per IgA MM), allora i livelli quantitativi di Ig mediante nefelometria o turbidimetria sono accettabili.
• Mieloma multiplo recidivato e refrattario con evidenza documentata di PD dopo aver raggiunto almeno DS per ≥ 1 ciclo durante un precedente regime di MM (cioè MM recidivato) e ≤ 25% di risposta (cioè pazienti che non hanno mai raggiunto ≥ MR) o PD durante o entro 60 giorni dalla fine del regime MM più recente (cioè MM refrattario).
• Precedentemente ricevuto da una a quattro linee di terapia precedenti ed essere naïve alla pomalidomide.

Criteri di esclusione:

• Amiloidosi a catena leggera sistemica attiva documentata.
• Leucemia plasmacellulare attiva.
• Performance Status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) maggiore di 2.
• Tossicità non ematologica persistente (ad eccezione della neuropatia periferica) da un precedente trattamento che non si è risolto almeno al Grado 2 o migliore entro il Giorno 1 del Ciclo 1 (C1D1).
• Grave disfunzione epatica con: a. Bilirubina totale > 2x ULN (> 3x ULN in soggetti con sindrome di Gilbert [iperbilirubinemia indiretta ereditaria]) e/o b. AST e/o ALT > 2,5x ULN
• Grave disfunzione renale con una clearance della creatinina stimata < 15 ml/min calcolata utilizzando la formula di Cockcroft e Gault.
• Funzione ematopoietica compromessa con: a. Conta dei globuli bianchi < 1.500/mm3, e/o b. Conta assoluta dei neutrofili < 1000/mm3, e/o c. Emoglobina < 8,0 g/dL, e/o d. Conta piastrinica < 100.000/mm3 (per i pazienti in cui ≥ 50% delle cellule nucleate del midollo osseo sono plasmacellule, sono accettabili piastrine ≥ 75.000/mm3).
• Trasfusioni di sangue (o emoderivati) o fattori di crescita del sangue entro 7 giorni da C1D1. È accettabile l'uso del supporto del fattore di crescita ematopoietico, tra cui eritropoietina (EPO), darbepoetina, fattore stimolante le colonie di granulociti (G-CSF), fattore stimolante le colonie di granulociti macrofagi (GM-CSF) e stimolatori piastrinici (ad esempio, eltrombopag o romiplostim). Tuttavia, i pazienti devono essere indipendenti dalla trasfusione piastrinica per > 1 settimana per poter essere arruolati nello studio.
• Radiazioni, chemioterapia o immunoterapia o qualsiasi altra terapia antitumorale entro 2 settimane prima di C1D1 o radioimmunoterapia entro 6 settimane prima di C1D1. I pazienti che assumono glucocorticoidi a lungo termine durante lo screening non richiedono un periodo di sospensione. La radioterapia preventiva è consentita per il trattamento delle fratture o per prevenire le fratture, nonché per la gestione del dolore.
• Pazienti con storia di compressione del midollo spinale con paraplegia residua.
• Trattamento con una terapia antitumorale sperimentale entro 3 settimane prima di C1D1.
• Precedente trapianto autologo di cellule staminali < 1 mese o trapianto allogenico di cellule staminali < 3 mesi prima di C1D1.
• Malattia attiva del trapianto contro l'ospite dopo trapianto di cellule staminali allogeniche.
• Aspettativa di vita < 3 mesi.
• Chirurgia maggiore entro 4 settimane prima di C1D1.
• Funzione cardiovascolare attiva e instabile con: a. ischemia sintomatica, b. Anomalie di conduzione clinicamente significative non controllate (ad es., sono esclusi i pazienti con tachicardia ventricolare sotto antiaritmici; non saranno esclusi i pazienti con blocco atrioventricolare (AV) di 1° grado o blocco fascicolare anteriore sinistro asintomatico/blocco di branca destra (LAFB/RBBB) c. Insufficienza cardiaca congestizia (CHF) di classe New York Heart Association (NYHA) ≥ 3, d. Infarto del miocardio (MI) entro 6 mesi prima di C1D1, o e. Screening dell'ECG a 12 derivazioni che mostra un intervallo QT basale corretto dalla formula di Bazett (QTc) > 470 msec
• Ipertensione attiva incontrollata
• Tromboembolia venosa entro 6 mesi prima di C1D1 o trombofilia ereditaria nota
• Incapacità di ricevere anticoagulanti profilattici o terapeutici come ritenuto appropriato dallo sperimentatore
• Infezione attiva incontrollata che richiede antibiotici parenterali, antivirali o antimicotici entro una settimana prima di C1D1
• Qualsiasi disfunzione gastrointestinale attiva che impedisce al paziente di deglutire le compresse o interferisce con l'assorbimento del trattamento in studio
• Attualmente in stato di gravidanza o allattamento. Le femmine che allattano devono accettare di non allattare durante il trattamento con selinexor, pomalidomide e/o claritromicina
• Una grave condizione psichiatrica o medica che, a giudizio dell'investigatore, potrebbe interferire con il trattamento
• Ipersensibilità o controindicazione a selinexor, pomalidomide, desametasone e/o claritromicina
• Precedente esposizione a un composto SINE, incluso selinexor
• Uso concomitante di qualsiasi potente inibitore del CYP3A4 e/o del CYP1A2 (vedere Appendice 1)
• Impossibile ottenere claritromicina commerciale, pomalidomide e desametasone tramite una farmacia regolare e/o specializzata.
• Impossibile o non disposto a registrarsi al programma obbligatorio POMALYST REMSTM e a soddisfare i suoi requisiti.
• Pazienti di sesso maschile e femminile che non vogliono o non possono utilizzare metodi contraccettivi efficaci durante lo studio e per tre mesi dopo l'ultima dose. Metodi contraccettivi accettabili sono preservativi con schiuma contraccettiva, contraccettivi orali, impiantabili o iniettabili, cerotto contraccettivo, dispositivo intrauterino, diaframma con gel spermicida o un partner sessuale sterilizzato chirurgicamente o in post-menopausa. Si noti che le pazienti di sesso femminile in età fertile devono accettare di utilizzare due metodi contraccettivi e avere un test di gravidanza su siero negativo allo Screening e i pazienti di sesso maschile devono utilizzare un metodo contraccettivo di barriera efficace se sessualmente attivi con una donna in età fertile.