Behandling af selinexor i kombination med clarithromycin, pomalidomid og dexamethason til patienter med recidiverende refraktær myelomatose (ClaSPd)

Inklusionskriterier:

• Skriftligt informeret samtykke i overensstemmelse med føderale, lokale og institutionelle retningslinjer.
• Alder ≥18 og <75 år på tidspunktet for informeret samtykke.
• Bekræftet diagnose af myelomatose
• Symptomatisk myelomatose i henhold til IMWG retningslinjer.
• Målbar sygdom som defineret ved mindst én af følgende: a. Serum M-protein ≥ 0,5 g/dL ved serumproteinelektroforese (SPEP) eller, for IgA-myelom, ved kvantitativ IgA og/eller b. M-proteinudskillelse i urinen mindst 200 mg/24 timer, og/eller c. Serum FLC ≥ 100 mg/L, forudsat at FLC-forholdet er unormalt, og/eller d. Hvis serumproteinelektroforese anses for at være upålidelig til rutinemæssig M-proteinmåling (f.eks. for IgA MM), så er kvantitative Ig-niveauer ved nefelometri eller turbidimetri acceptable.
• Recidiverende og refraktær myelomatose med dokumenteret tegn på PD efter at have opnået mindst SD i ≥ 1 cyklus under et tidligere MM-regime (dvs. recidiverende MM) og ≤ 25 % respons (dvs. patienter opnåede aldrig ≥ MR) eller PD under eller inden for 60 dage fra afslutningen af ​​den seneste MM-kur (dvs. refraktær MM).
• Har tidligere modtaget en til fire tidligere behandlingslinjer og været pomalidomid-naiv.

Ekskluderingskriterier:

• Dokumenteret aktiv systemisk let kæde amyloidose.
• Aktiv plasmacelleleukæmi.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus større end 2.
• Vedvarende ikke-hæmatologisk toksicitet (undtagen perifer neuropati) fra en tidligere behandling, som ikke er løst til mindst grad 2 eller bedre ved cyklus 1 dag 1 (C1D1).
• Alvorlig leverdysfunktion med enten: a. Total bilirubin > 2x ULN (> 3x ULN hos personer med Gilberts syndrom [arvelig indirekte hyperbilirubinæmi]), og/eller b. AST og/eller ALT > 2,5x ULN
• Alvorlig nyreinsufficiens med en estimeret kreatininclearance på < 15 ml/min. beregnet ved hjælp af Cockcroft og Gault-formlen.
• Nedsat hæmatopoietisk funktion med enten: a. Antal hvide blodlegemer < 1.500/mm3, og/eller b. Absolut neutrofiltal < 1000/mm3, og/eller c. Hæmoglobin < 8,0 g/dL og/eller d. Blodpladetal < 100.000/mm3 (for patienter, hvor ≥ 50 % af knoglemarvskerneholdige celler er plasmaceller, blodplader ≥ 75.000/mm3 er acceptable).
• Blod (eller blodprodukt) transfusioner eller blodvækstfaktorer inden for 7 dage efter C1D1. Anvendelse af hæmatopoietisk vækstfaktorstøtte er acceptabel, herunder erythropoietin (EPO), darbepoetin, granulocytkolonistimulerende faktor (G-CSF), granulocytmakrofagkolonistimulerende faktor (GM-CSF) og blodpladestimulatorer (f.eks. eltrombopag eller romiplostim). Patienter skal dog være trombocyttransfusionsuafhængige i > 1 uge for at blive optaget i undersøgelsen.
• Stråling, kemoterapi eller immunterapi eller enhver anden anticancerterapi inden for 2 uger før C1D1, eller radioimmunterapi inden for 6 uger før C1D1. Patienter på langtids-glukokortikoider under screening kræver ikke en udvaskningsperiode. Forudgående bestråling er tilladt til behandling af brud eller til forebyggelse af brud samt til smertebehandling.
• Patienter med historie med rygmarvskompression med resterende paraplegi.
• Behandling med en forsøgsbehandling mod kræft inden for 3 uger før C1D1.
• Forudgående autolog stamcelletransplantation < 1 måned, eller allogen stamcelletransplantation < 3 måneder før C1D1.
• Aktiv graft versus værtssygdom efter allogen stamcelletransplantation.
• Forventet levetid < 3 måneder.
• Større operation inden for 4 uger før C1D1.
• Aktiv, ustabil kardiovaskulær funktion med enten: a. Symptomatisk iskæmi, f. Ukontrollerede klinisk signifikante overledningsabnormiteter (fx patienter med ventrikulær takykardi på antiarytmika er udelukket; patienter med 1. grads atrioventrikulær (AV) blok eller asymptomatisk venstre anterior fascikulær blok/højre grenblok (LAFB/RBBB) vil ikke blive udelukket), c. Kongestiv hjertesvigt (CHF) af New York Heart Association (NYHA) klasse ≥ 3, d. Myokardieinfarkt (MI) inden for 6 måneder før C1D1, eller f. Screening af 12-aflednings-EKG, der viser et baseline QT-interval korrigeret med Bazetts formel (QTc) > 470 msek.
• Ukontrolleret aktiv hypertension
• Venøs tromboemboli inden for 6 måneder før C1D1 eller en kendt arvelig trombofili
• Manglende evne til at modtage enten profylaktisk eller terapeutisk antikoagulering som bestemt passende af investigator
• Ukontrolleret aktiv infektion, der kræver parenterale antibiotika, antivirale eller svampedræbende midler inden for en uge før C1D1
• Enhver aktiv gastrointestinal dysfunktion, der forhindrer patienten i at sluge tabletter eller forstyrrer absorptionen af ​​undersøgelsesbehandlingen
• Er i øjeblikket gravid eller ammer. Ammende kvinder skal acceptere ikke at amme, mens de får selinexor, pomalidomid og/eller clarithromycin
• En alvorlig psykiatrisk eller medicinsk tilstand, som efter efterforskerens opfattelse kan forstyrre behandlingen
• Overfølsomhed eller kontraindikation over for selinexor, pomalidomid, dexamethason og/eller clarithromycin
• Forudgående eksponering for en SINE-forbindelse, inklusive selinexor
• Samtidig brug af stærke CYP3A4- og/eller CYP1A2-hæmmere (se bilag 1)
• Ude af stand til at få kommerciel clarithromycin, pomalidomid og dexamethason gennem et almindeligt og/eller specialapotek.
• Ude af stand til eller villig til at registrere sig i det obligatoriske POMALYST REMSTM-program og overholde dets krav.
• Mandlige og kvindelige patienter, der er uvillige eller ude af stand til at bruge effektive præventionsmetoder under hele undersøgelsen og i tre måneder efter den sidste dosis. Acceptable præventionsmetoder er kondomer med præventionsskum, orale, implanterbare eller injicerbare præventionsmidler, præventionsplaster, intrauterin enhed, mellemgulv med sæddræbende gel eller en seksuel partner, der er kirurgisk steriliseret eller postmenopausal. Bemærk, at kvindelige patienter i den fødedygtige alder skal acceptere at bruge dobbelte præventionsmetoder og have en negativ serumgraviditetstest ved screening, og mandlige patienter skal bruge en effektiv barrieremetode til prævention, hvis de er seksuelt aktive med en kvinde i den fødedygtige alder.