Postmenopauzale oestrogeen-/progestageeninterventies (PEPI)

ACHTERGROND:

De levensverwachting van Amerikaanse vrouwen is 78 jaar. Meer dan een derde van die jaren is postmenopauzaal, gedurende welke tijd het risico op coronaire hartziekten verhoogd is. De huidige schatting in de Verenigde Staten van meer dan 40 miljoen vrouwen boven de 50 geeft aan dat een groot deel van de bevolking een verhoogd risico loopt op coronaire hartziekten. Hartziekten zijn verantwoordelijk voor een derde van alle sterfgevallen bij vrouwen tussen de 50 en 69 jaar. In 1978 bijvoorbeeld werden ongeveer 66.000 van de 210.000 sterfgevallen bij vrouwen van 50-69 jaar toegeschreven aan hartaandoeningen.

Premenopauzale vrouwen hebben een lager percentage ischemische hartziekten in vergelijking met mannen van vergelijkbare leeftijd. Chirurgisch geïnduceerde of natuurlijke vroege menopauze verhoogt het risico op ischemische hartziekte. Deze feiten hebben de aandacht gevestigd op oestrogenen als mogelijke bemiddelaars van de gunstige effecten, en wezen op de noodzaak van verder onderzoek naar hun relatie met risicofactoren voor atherosclerose.

Schattingen van het Lipid Research Clinics Program wijzen op oestrogeengebruik bij ongeveer een derde van de postmenopauzale vrouwen. Analyse van de gegevens van Lipid Research Clinics bevestigde dat toediening van oestrogenen resulteert in lagere plasma-lipoproteïnen met lage dichtheid en verhoogde plasma-lipoproteïnen met hoge dichtheid. Aldus wordt de verhouding van lipoproteïne met hoge dichtheid/lipoproteïne met lage dichtheid aanzienlijk verhoogd. Gezien de omgekeerde relatie tussen hoge dichtheid lipoproteïnen en het risico op coronaire hartziekten, kan worden verwacht dat dit effect van oestrogenen op de plasmalipoproteïnen het risico op coronaire hartziekten bij vrouwen verder zal verminderen.

Hoewel het grootste deel van het momenteel beschikbare bewijs suggereert dat er voordelen zijn, blijft er enige controverse bestaan ​​over de effecten van postmenopauzale oestrogenen op morbiditeit en mortaliteit door coronaire hartziekten. Analyse van de Lipid Research Clinics Follow-up Studiepopulatie wees op een potentieel diepgaand gunstig effect van postmenopauzaal oestrogeengebruik. Sterfte door alle oorzaken nam aanzienlijk af bij postmenopauzale oestrogeengebruikers, en het effect was het meest uitgesproken bij vrouwen met een hysterectomie en een ovariëctomie. Vergelijkbare resultaten zijn waargenomen voor cardiovasculaire sterfgevallen. Deze voordelen leken te worden gemedieerd door de hogere lipoproteïne-niveaus met hoge dichtheid geassocieerd met postmenopauzaal oestrogeengebruik. Framingham-gegevens zijn de belangrijkste bronnen die melding maken van mogelijke nadelige effecten van postmenopauzaal oestrogeengebruik op cardiovasculaire morbiditeit; mortaliteit door alle oorzaken en cardiovasculaire aandoeningen varieerden niet per gebruik.

NHLBI riep een Trans-NIH Oestrogeenwerkgroep bijeen om aanbevelingen te doen aan NHLBI over de haalbaarheid van het uitvoeren van een klinische studie naar de effecten van postmenopauzaal oestrogeengebruik op de mortaliteit door hart- en vaatziekten. De werkgroep identificeerde een aantal belangrijke onderzoeksvragen die beantwoord moesten worden om de effecten van postmenopauzaal oestrogeengebruik op risicofactoren voor hart- en vaatziekten en osteoporose op te helderen. Dit initiatief was het resultaat van de beraadslagingen en aanbevelingen van de werkgroep.

ONTWERP VERHAAL:

Er waren zeven klinische centra en een coördinerend centrum in deze gerandomiseerde, dubbelblinde klinische studie. De vrouwen werden toegewezen aan een van de vijf behandelingsarmen: placebo; geconjugeerd paardenoestrogeen (CEE), 0,625 milligram per dag; geconjugeerd paardenoestrogeen, 0,625 milligram per dag plus cyclisch medroxyprogesteronacetaat (MPA), 10 milligram per dag gedurende 12 dagen per maand; CEE, 0,625 milligram per dag plus opeenvolgende MPA, 2,5 milligram per dag; CEE, 0,625 milligram per dag plus cyclisch gemicroniseerd progesteron (MP), 200 milligram per dag gedurende 12 dagen per maand. De vier primaire eindpunten werden gekozen om vier biologische systemen te vertegenwoordigen die verband houden met het risico op hart- en vaatziekten en omvatten lipoproteïne-cholesterol met hoge dichtheid (HDL-C), systolische bloeddruk, seruminsuline en fibrinogeen. Werving begon in oktober 1989 en eindigde in februari 1991. De verzamelde basislijngegevens omvatten bloeddruk, hartslag in rust, gewicht, taille/heupverhoudingen en endometriumbiopsie. Laboratoriumevaluaties omvatten lipidenpanel, lipoproteïne-cholesterol met hoge dichtheid, insuline en glucose, botdichtheid, fibrinogeen en in drie klinieken aanvullende hemostasefactoren, reninesubstraat, plasmarenine-activiteit, aldosteron en orale post-heparine lipase-activiteit. Alle vrouwen ondergingen bij baseline een endometriumaspiratiebiopsie en daarna jaarlijks. Aanvullende biopsiespecimens werden verkregen als er niet-cyclische endometriumbloeding was. Alle vrouwen hadden ook baseline en jaarlijkse mammogrammen. Andere gegevens werden verzameld over kwaliteit van leven, lichaamsbeweging, voeding, alcoholgebruik en roken. De deelnemers werden drie, zes en twaalf maanden na randomisatie gevolgd en daarna drie jaar lang met tussenpozen van zes maanden. Analyses na het proces van bestaande datasets werden vanaf 1 augustus 1994 gedurende drie jaar gefinancierd door het mechanisme van samenwerkingsovereenkomst. In 1994 begon een driejarige follow-up op het gebied van veiligheid, gefinancierd via het contractmechanisme. Het omvatte drie jaarlijkse bezoeken waarbij endometriumbiopten, mammogrammen en enkele beperkte gezondheidsinformatie werden verkregen.

De voltooiingsdatum van het onderzoek die in dit document wordt vermeld, is verkregen uit de "Einddatum" die is ingevoerd in het protocolregistratie- en resultatensysteem (PRS)-record.