Intervenções pós-menopáusicas de estrogênio/progestágeno (PEPI)

FUNDO:

A expectativa de vida das mulheres americanas é de 78 anos. Mais de um terço desses anos são pós-menopausa, período durante o qual o risco de doença cardíaca coronária aumenta. A estimativa atual dos Estados Unidos de mais de 40 milhões de mulheres com mais de 50 anos indica um grande segmento da população sob risco aumentado de doença cardíaca coronária. A doença cardíaca é responsável por um terço de todas as mortes em mulheres de 50 a 69 anos. Em 1978, por exemplo, aproximadamente 66.000 das 210.000 mortes em mulheres de 50 a 69 anos foram atribuídas a doenças cardíacas.

As mulheres na pré-menopausa têm uma taxa menor de doença isquêmica do coração em comparação com os homens da mesma idade. A menopausa precoce natural ou induzida cirurgicamente aumenta o risco de doença isquêmica do coração. Esses fatos têm despertado interesse nos estrogênios como possíveis mediadores dos efeitos benéficos, e apontam para a necessidade de estudos mais aprofundados sobre sua relação com fatores de risco para aterosclerose.

Estimativas do Lipid Research Clinics Program indicam o uso de estrogênio em aproximadamente um terço das mulheres na pós-menopausa. A análise dos dados da Lipid Research Clinics confirmou que a administração de estrogênios resulta em níveis mais baixos de lipoproteína de baixa densidade no plasma e níveis elevados de lipoproteína de alta densidade no plasma. Assim, a razão dos níveis de lipoproteína de alta densidade/lipoproteína de baixa densidade é substancialmente aumentada. Dada a relação inversa entre os níveis de lipoproteína de alta densidade e o risco de doença cardíaca coronária, pode-se esperar que este efeito dos estrogênios nas lipoproteínas plasmáticas reduza ainda mais o risco de doença cardíaca coronária em mulheres.

Embora a maior parte da evidência atualmente disponível sugira benefício, persiste alguma controvérsia sobre os efeitos dos estrogênios na pós-menopausa na morbidade e mortalidade por doença coronariana. A análise da população do Lipid Research Clinics Follow-up Study indicou um efeito benéfico potencialmente profundo do uso de estrogênio na pós-menopausa. A mortalidade por todas as causas diminuiu consideravelmente em usuárias de estrogênio na pós-menopausa, e o efeito foi mais pronunciado em mulheres histerectomizadas e ooforectomizadas. Resultados semelhantes foram observados para mortes cardiovasculares. Esses benefícios parecem ser mediados pelos níveis mais altos de lipoproteína de alta densidade associados ao uso de estrogênio na pós-menopausa. Os dados de Framingham são as fontes primárias relatando possíveis efeitos prejudiciais do uso de estrogênio na pós-menopausa na morbidade cardiovascular; mortalidade por todas as causas e doenças cardiovasculares não variou de acordo com o uso.

O NHLBI convocou um Grupo de Trabalho de Estrogênio Trans-NIH para fazer recomendações ao NHLBI sobre a viabilidade de realizar um ensaio clínico dos efeitos do uso de estrogênio na pós-menopausa na mortalidade por doenças cardiovasculares. O Grupo de Trabalho identificou uma série de importantes questões de pesquisa que precisavam ser respondidas para elucidar os efeitos do uso de estrogênio na pós-menopausa sobre os fatores de risco para doenças cardiovasculares e osteoporose. Esta iniciativa foi o resultado das deliberações e recomendações do Grupo de Trabalho.

NARRATIVA DO DESENHO:

Havia sete centros clínicos e um centro coordenador neste ensaio clínico randomizado e duplo-cego. As mulheres foram alocadas em um dos cinco grupos de tratamento: placebo; estrogênio equino conjugado (CEE), 0,625 miligramas por dia; estrogênio equino conjugado, 0,625 miligramas por dia mais acetato de medroxiprogesterona cíclico (MPA), 10 miligramas por dia durante 12 dias por mês; CEE, 0,625 miligramas por dia mais MPA consecutivo, 2,5 miligramas por dia; CEE, 0,625 miligramas por dia mais progesterona micronizada cíclica (MP), 200 miligramas por dia durante 12 dias por mês. Os quatro endpoints primários foram escolhidos para representar quatro sistemas biológicos relacionados ao risco de doença cardiovascular e incluíram colesterol de lipoproteína de alta densidade (HDL-C), pressão arterial sistólica, insulina sérica e fibrinogênio. O recrutamento começou em outubro de 1989 e terminou em fevereiro de 1991. Os dados de linha de base coletados incluíram pressão arterial, frequência cardíaca em repouso, peso, relação cintura/quadril e biópsia endometrial. As avaliações laboratoriais incluíram painel lipídico, colesterol de lipoproteína de alta densidade, insulina e glicose, densidade óssea, fibrinogênio e, em três clínicas, fatores adicionais de hemostasia, substrato de renina, atividade de renina plasmática, aldosterona e atividade de lipase oral pós-heparina. Todas as mulheres foram submetidas a uma biópsia de aspiração endometrial no início do estudo e anualmente a partir de então. Amostras de biópsia adicionais foram obtidas se houvesse sangramento endometrial não cíclico. Todas as mulheres também tiveram mamografias basais e anuais. Outros dados foram coletados sobre qualidade de vida, exercícios, dieta, uso de álcool e tabagismo. Os participantes foram acompanhados três, seis e doze meses após a randomização e, posteriormente, em intervalos de seis meses por três anos. As análises pós-ensaio dos conjuntos de dados existentes foram financiadas por três anos pelo mecanismo de acordo cooperativo a partir de 1º de agosto de 1994. Um acompanhamento de segurança de três anos financiado por meio do mecanismo de contrato começou em 1994. Incluiu três visitas anuais nas quais foram obtidas biópsias endometriais, mamografias e algumas informações limitadas de saúde.

A data de conclusão do estudo listada neste registro foi obtida a partir da "Data Final" inserida no registro do Sistema de Registro e Resultados do Protocolo (PRS).