Glykemische controle en complicaties bij diabetes mellitus type 2 (VADT) (VADT)

Primaire hypothese: Intensieve glykemische controle vermindert de belangrijkste macrovasculaire morbiditeit en mortaliteit in vergelijking met standaard glykemische controle bij type 2 diabetici bij wie eenvoudige therapie niet heeft gefaald.

Secundaire hypothesen: Intensieve glykemische controle, vergeleken met standaard glykemische controle, vermindert andere macrovasculaire morbiditeit en totale mortaliteit.

Interventie: De interventie is strakke glykemische controle, gericht op normalisatie van HbA1c. Dit zal worden bereikt door middel van 'stepped care'-therapie, waarbij gebruik wordt gemaakt van alle categorieën hulpmiddelen waarover de meeste diabetologen beschikken. Deze categorieën omvatten: voorlichting aan patiënten over diabetesbeheersing (bijv. dieet, lichaamsbeweging, enz.), orale diabetesmedicatie en insuline. Alle te gebruiken medicijnen zijn goedgekeurd. Binnen de verschillende klassen zullen specifieke agenten worden gebruikt om de consistentie tussen sites te bevorderen.

De vergelijking is standaardcontrole, gericht op een HbA1c van 8 - 9%. Dezelfde middelen zullen worden gebruikt, maar in lagere doseringen.

De algemene benadering van het Stepped Care-behandelingsprotocol is om beide groepen met dezelfde middelen te behandelen, maar met verschillende intensiteiten (doses) (rekening houdend met intolerantie/contra-indicaties). De volgorde van de stappen wordt hieronder weergegeven.

STAP 1: Metformine (zwaarlijvig) of Glimepiride (mager) in combinatie met Rosiglitazon STAP 2: Insuline STAP 3: Verhoog de dosis in STAP 1,2 in de standaardgroep. Aangezien de intensieve groep al op maximale doses orale middelen zit, zullen ze insuline intensiveren en mogelijk acarbose/miglitol toevoegen.

STAP 4: Voor standaard, ga verder zoals in STAP 3 voor Intensief; Intensives gebruiken meerdere dagelijkse injecties (MDI) insuline STAP 5: "Tool Box": Diverse middelen, afgestemd op de individuele patiënt.

Primaire uitkomsten: Tijd tot een van de volgende belangrijke macrovasculaire gebeurtenissen: myocardinfarct, beroerte, nieuw of verergerend congestief hartfalen, amputatie voor ischemisch gangreen, invasieve interventie voor coronaire hartziekte of perifere vasculaire ziekte, inoperabele coronaire hartziekte of cardiovasculaire dood.

Secundaire uitkomsten: angina pectoris, voorbijgaande ischemische aanval, claudicatio intermittens, kritieke ischemie van ledematen en totale mortaliteit.

Studiesamenvatting: Een kwart van de patiënten die worden behandeld door het Department of Veterans Affairs (VA) Health Administration heeft type 2 diabetes mellitus (DM). De zorgkosten voor de behandeling van patiënten met diabetes type 2 zijn extreem hoog, zowel qua behandeluitgaven voor de stofwisselingsziekte als voor de zorg voor eindorgaancomplicaties. Hoewel patiënten in eerste instantie reageren op een dieet en behandeling met orale middelen, hebben de meesten uiteindelijk insuline nodig om hun glucosespiegel bijna te normaliseren, aangezien de ziekte wordt gekenmerkt door progressief verlies van insulinesecretiecapaciteit.

Na verschillende klinische studies in DM van zowel type 1 als type 2, is er een redelijke zekerheid dat ongeveer de helft van de incidentie en snelheid van progressie van indicatoren van microvasculaire complicaties (retinopathie, nefropathie en neuropathie) kan worden voorkomen of uitgesteld door het bereiken en handhaven van bijna-normalisatie van glycemische niveaus. Bijgevolg is er een uniforme trend in recente richtlijnen om een ​​bijna-normalisatie van glycemische niveaus in zowel type 1 als type 2 DM te adviseren. Merk echter op dat de klinische gevolgen van microvasculaire verslechtering niet alleen afhankelijk zijn van glykemische niveaus, maar ook van de duur van de ziekte. Met het vroege begin van diabetes die kenmerkend is voor type 1-patiënten, is er voldoende tijd voor de ontwikkeling van klinische microvasculaire complicaties, en preventie van deze complicaties is een doel van de behandeling van type 1-diabetici. Daarentegen is de prevalentie van harde klinische eindpunten die wijzen op microangiopathie, zoals nierfalen of blindheid, zeer laag bij patiënten bij wie de ziekte na het 5e decennium wordt gediagnosticeerd, de hoogste leeftijd waarop patiënten met diabetes type 2 in dit land voorkomen. . Bovendien kunnen microvasculaire complicaties tot een minimum worden beperkt door de bewezen voordelen van bloeddruk- en lipidecontrole, evenals door therapeutische interventie (fotocoagulatie, cataractextractie). Aangezien de kosten en inspanningen die nodig zijn om bijna-normale niveaus van glycemie te bereiken zeer hoog zijn, is het nodig om de kosten/batenverhoudingen te bepalen van dergelijke uitgaven in de populatie met diabetes type 2, namelijk patiënten in hun 6e tot 8e decennia van diabetes. leven.

In tegenstelling tot de late en relatief zeldzame verschijning van klinische eindpunten van microangiopathie, zijn macrovasculaire complicaties (d.w.z. coronaire hartziekte en perifere vasculaire ziekte) verantwoordelijk voor de overgrote meerderheid van de mortaliteit, morbiditeit en behandelingskosten in de Amerikaanse populatie van type 2 diabetici. , nog meer in de oudere VA-diabetische populatie. In de onlangs afgesloten United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) over type 2 DM was de macrovasculaire mortaliteit 70 keer hoger dan die van de microvasculaire mortaliteit. Interventiestudies om het effect van rigoureuze glykemische controle op deze macrovasculaire gebeurtenissen te bepalen, zijn niet doorslaggevend en tegenstrijdig. Intensieve behandeling bij nieuw gediagnosticeerde patiënten heeft geen gunstig effect aangetoond van strakke controle op cardiovasculaire complicaties. De weinige onderzoeken die in latere stadia van de ziekte zijn uitgevoerd (d.w.z. bij patiënten die insulinebehandeling nodig hadden, alleen of in combinatie met orale middelen) waren tegenstrijdig en onbepaald.

De beslissing over de intensiteit van de behandeling wordt verder bemoeilijkt door de huidige aanbevelingen om glykemische controledoelen te verminderen, vooral wanneer het gebruik van insuline vereist is, zowel bij patiënten met de algemene comorbiditeit van overgewicht of reeds bestaande hart- en vaatziekten, als bij patiënten in de laatste decennia van hun leven. Deze zorgen zijn gebaseerd op de vrees dat intensieve insulinebehandeling gepaard kan gaan met gewichtstoename, verhoogde cardiovasculaire risicofactoren (hypertriglyceridemie, dyslipidemie, hyperinsulinemie en insulineresistentie) en nadelige effecten van terugkerende hypoglykemie. Het heersende niveau van glykemische controle bij met insuline behandelde type 2 diabetici is relatief slecht, waarschijnlijk als gevolg van een combinatie van praktische problemen en de onzekerheden over wat de veilige en effectieve glykemische doelen zijn. Er wordt momenteel geen langetermijnstudie uitgevoerd in de risicopopulatie die typerend is voor de patiëntenpopulatie in de VA. Voordat het Department of Veterans Affairs aanzienlijke middelen besteedt aan een wijdverspreide interventie (een kwart van de patiënten) die mogelijk van weinig waarde is en zelfs contraproductief kan zijn, wordt een proef verplicht gesteld om de waarde van de interventie te bepalen. Verwacht wordt dat CSP #465 de wetenschappelijke gegevens zal leveren waarop de VA de klinische behandeling van diabetes type II kan baseren.

CSP #465 is een prospectieve, 2-armige, gerandomiseerde, gecontroleerde studie om te bepalen of glykemische controle, bereikt door intensivering van de behandeling, effectief is bij het voorkomen van klinische macrovasculaire complicaties bij patiënten met type 2 diabetes mellitus die niet langer reageren op alleen orale middelen. De studie bestaat uit een opbouwperiode van twee jaar en vijf jaar follow-up (in totaal 7 jaar) van 1700 patiënten in 20 centra. We hebben de studie mogelijk gemaakt om een ​​vermindering van 25% in het aantal primaire gebeurtenissen te detecteren. Aanvullende studiedoelen zijn om te bepalen of de uitgaven, het ongemak en de nadelige effecten die gepaard gaan met intensieve interventie gerechtvaardigd zijn in termen van hun klinische voordelen, rekening houdend met zowel macrovasculaire als microvasculaire complicaties.

Hoofdmanuscript: Duckworth W, Abraira C, Moritz T, Reda D, Emanuele N et al., VADT-onderzoekers: glucosecontrole en complicaties in de VA Diabetes Trial (VADT). N Eng J van Med 360:129-139, 2009.