Controllo glicemico e complicanze nel diabete mellito di tipo 2 (VADT) (VADT)

Ipotesi primaria: il controllo glicemico intensivo riduce la maggiore morbilità e mortalità macrovascolare rispetto al controllo glicemico standard nei diabetici di tipo 2 che hanno fallito la terapia semplice.

Ipotesi secondarie: il controllo glicemico intensivo, rispetto al controllo glicemico standard, riduce altre morbilità macrovascolari e la mortalità totale.

Intervento: L'intervento consiste in uno stretto controllo glicemico, con l'obiettivo di normalizzare l'HbA1c. Ciò sarà ottenuto attraverso una terapia assistenziale graduale, utilizzando tutte le categorie di strumenti a disposizione della maggior parte dei diabetologi. Queste categorie includono: educazione del paziente al controllo del diabete (ad es. dieta, esercizio fisico, ecc.), farmaci per il diabete orale e insulina. Tutti i farmaci da utilizzare sono approvati. All'interno delle diverse classi verranno utilizzati agenti specifici per promuovere la coerenza tra i siti.

Il confronto è il controllo standard, mirando a HbA1c dell'8 - 9%. Saranno utilizzati gli stessi agenti, ma a dosi ridotte.

L'approccio generale al protocollo di trattamento graduale è quello di trattare entrambi i gruppi con gli stessi agenti, ma a intensità (dosi) diverse (tenendo conto dell'intolleranza/controindicazioni). La sequenza dei passaggi è mostrata di seguito.

FASE 1: Metformina (obeso) o Glimepiride (magro) in combinazione con Rosiglitazone FASE 2: Insulina FASE 3: Aumentare le dosi nelle FASI 1,2 nel gruppo Standard. Poiché il gruppo intensivo è già alle dosi massime di agenti orali, intensificherà l'insulina e potrebbe aggiungere acarbosio/miglitolo.

FASE 4: Per standard, procedere come in FASE 3 per Intensivo; Gli intensivi utilizzeranno l'iniezione giornaliera multipla (MDI) di insulina FASE 5: "Scatola degli attrezzi": agenti vari, adattati al singolo paziente.

Outcome primari: tempo a uno dei seguenti eventi macrovascolari principali: infarto del miocardio, ictus, insufficienza cardiaca congestizia nuova o in peggioramento, amputazione per cancrena ischemica, intervento invasivo per arteria coronaria o malattia vascolare periferica, malattia coronarica inoperabile o morte cardiovascolare.

Outcome secondari: angina, attacco ischemico transitorio, claudicatio intermittens, ischemia critica degli arti e mortalità totale.

Riassunto dello studio: Un quarto dei pazienti trattati dall'Amministrazione sanitaria del Department of Veterans Affairs (VA) ha il diabete mellito di tipo 2 (DM). I costi delle cure per il trattamento dei pazienti con DM di tipo 2 sono estremamente elevati, sia nelle spese terapeutiche per il disturbo metabolico che per la cura delle complicanze d'organo. Sebbene i pazienti inizialmente rispondano alla dieta e al trattamento con agenti orali, la maggior parte alla fine ha bisogno di insulina per normalizzare quasi il livello di glucosio, poiché la malattia è caratterizzata da una progressiva perdita della capacità secretoria dell'insulina.

Dopo diversi studi clinici nel DM di tipo 1 e di tipo 2, vi è una ragionevole certezza che circa la metà dell'incidenza e del tasso di progressione degli indicatori di complicanze microvascolari (retinopatia, nefropatia e neuropatia) può essere prevenuta o ritardata raggiungendo e mantenendo quasi normalizzazione dei livelli glicemici. Di conseguenza, c'è stata una tendenza uniforme nelle recenti linee guida a consigliare una quasi normalizzazione dei livelli glicemici sia nel diabete di tipo 1 che in quello di tipo 2. Si noti, tuttavia, che le conseguenze cliniche del deterioramento microvascolare dipendono non solo dai livelli glicemici ma anche dalla durata della malattia. Con l'insorgenza precoce del diabete tipico nei pazienti di tipo 1, c'è tempo sufficiente per lo sviluppo di complicanze cliniche microvascolari e la prevenzione di queste complicanze è un obiettivo del trattamento nei diabetici di tipo 1. Al contrario, la prevalenza di endpoint clinici indicativi di microangiopatia, come l'insufficienza renale o la cecità, è molto bassa nei pazienti in cui la malattia viene diagnosticata dopo la 5a decade, la maggiore età di prevalenza dei pazienti con DM di tipo 2 in questo paese . Inoltre, le complicanze microvascolari possono essere ridotte al minimo grazie ai comprovati benefici della pressione arteriosa e del controllo dei lipidi, nonché mediante interventi terapeutici (fotocoagulazione, estrazione della cataratta). Poiché i costi e gli sforzi necessari per raggiungere livelli di glicemia quasi normali sono molto elevati, è necessario determinare i rapporti costi/benefici di tali spese nella popolazione soggetta a diabete di tipo 2, vale a dire i pazienti nella sesta-ottava decade di età. vita.

In contrasto con la comparsa tardiva e relativamente infrequente di endpoint clinici di microangiopatia, le complicanze macrovascolari (ad es. malattia coronarica e malattia vascolare periferica) sono responsabili della stragrande maggioranza dei costi di mortalità, morbilità e trattamento nella popolazione americana di diabetici di tipo 2 , ancora di più nella popolazione diabetica VA più anziana. Nello United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) recentemente concluso sul DM di tipo 2, la mortalità macrovascolare era 70 volte superiore a quella della mortalità microvascolare. Gli studi di intervento per determinare l'effetto di un rigoroso controllo glicemico su questi eventi macrovascolari sono inconcludenti e contraddittori. Il trattamento intensivo nei pazienti con nuova diagnosi non è riuscito a dimostrare un effetto benefico di uno stretto controllo sulle complicanze cardiovascolari. I pochi studi condotti negli stadi avanzati della malattia (vale a dire, in pazienti che necessitano di trattamento insulinico, da solo o in combinazione con agenti orali) sono stati contrastanti e indeterminati.

La decisione sull'intensità del trattamento è ulteriormente compromessa dalle attuali raccomandazioni per attenuare gli obiettivi di controllo glicemico, soprattutto quando è richiesto l'uso di insulina, sia nei pazienti con le comuni comorbidità del sovrappeso o di malattie cardiovascolari preesistenti, sia in quelli nelle ultime decadi di vita. Queste preoccupazioni si basano sul timore che il trattamento insulinico intensivo possa essere associato ad aumento di peso, aumento dei fattori di rischio cardiovascolare (ipertrigliceridemia, dislipidemia, iperinsulinemia e insulino-resistenza) ed effetti avversi di eventi ipoglicemici ricorrenti. Il livello prevalente di controllo glicemico nei diabetici di tipo 2 trattati con insulina è relativamente scarso, probabilmente a causa di una combinazione di difficoltà pratiche e incertezze su quali siano gli obiettivi glicemici sicuri ed efficaci. Non è attualmente in corso uno studio a lungo termine nella popolazione ad alto rischio tipica della popolazione di pazienti nel VA. Prima che il Department of Veterans Affairs dedichi risorse considerevoli a un intervento diffuso (un quarto dei pazienti) che può essere di scarso valore, e potrebbe anche essere controproducente, è obbligatorio un processo per determinare il valore dell'intervento. Si prevede che il CSP #465 fornirà i dati scientifici su cui il VA può basare il trattamento clinico del diabete di tipo II.

CSP #465 è uno studio prospettico, a 2 bracci, randomizzato controllato per determinare se il controllo glicemico, ottenuto attraverso l'intensificazione del trattamento, sia efficace nella prevenzione delle complicanze cliniche macrovascolari nei pazienti con DM di tipo 2 che non rispondono più ai soli agenti orali. Lo studio consiste in un periodo di acquisizione di due anni e cinque anni di follow-up (7 anni in totale) di 1700 pazienti in 20 centri. Abbiamo potenziato lo studio per rilevare una riduzione del 25% nel tasso di eventi primari. Ulteriori obiettivi dello studio sono determinare se le spese, il disagio e gli effetti avversi associati all'intervento intensivo sono giustificati in termini di benefici clinici, considerando le complicanze sia macrovascolari che microvascolari.

Manoscritto principale: Duckworth W, Abraira C, Moritz T, Reda D, Emanuele N et al., VADT investigators: Glucose Control and Complications in the VA Diabetes Trial (VADT). N Eng J di Med 360:129-139, 2009.