Een studie van de mTOR-remmer Rapamycin (Rapamune, Sirolimus) in combinatie met Abraxane bij geavanceerde solide kankers

Inclusiecriteria:

• Patiënten moeten histologisch bevestigde gevorderde solide tumoren hebben.
• Voor patiënten met gemetastaseerde borstkanker is er geen beperking op eerdere therapie. Patiënten met andere gevorderde solide tumoren moeten ongevoelig zijn voor standaardtherapie of waarvoor geen curatieve standaardtherapie bestaat om in aanmerking te komen. Gemetastaseerde ziekte, indien aanwezig, mag niet zodanig vorderen dat palliatieve behandeling binnen 4 weken na inschrijving noodzakelijk is op basis van klinische beoordeling door de onderzoeker.
• Ontwikkeling van nieuwe laesies of een toename van reeds bestaande laesies op botscintigrafie, CT, MRI of door lichamelijk onderzoek. Patiënten bij wie het enige criterium voor progressie een toename van een biochemische marker is, bijvoorbeeld carcino-embryonaal antigeen (CEA), of een toename van de symptomen, komen niet in aanmerking.
• Geen radiotherapie, behandeling met cytotoxische middelen of behandeling met biologische middelen binnen de 4 weken voorafgaand aan het begin van de behandeling in dit onderzoek (6 weken voor mitomycine of nitrosourea). Er moeten ten minste 2 weken zijn verstreken na een eerdere operatie of hormonale therapie. Patiënten moeten volledig hersteld zijn van de acute toxiciteiten van een eerdere behandeling met cytotoxische geneesmiddelen, radiotherapie of andere antikankermodaliteiten (teruggekeerd naar de uitgangsstatus zoals genoteerd vóór de meest recente behandeling). Patiënten met aanhoudende, stabiele chronische toxiciteiten van eerdere behandeling ≤ graad 1 komen in aanmerking.
• Leeftijd ≥18 jaar.
• ECOG-prestatiestatus ≤2 (Karnofsky ≥60%, zie bijlage A).
• Levensverwachting van meer dan 3 maanden.
• Patiënten moeten een normale orgaan- en beenmergfunctie hebben, zoals hieronder gedefinieerd:

Hemoglobine ≥ 9 g/dl leukocyten ≥3.000/mcl absoluut aantal neutrofielen ≥1.500/mcl bloedplaatjes ≥100.000/mcl totaal bilirubine binnen normale instellingsgrenzen AST(SGOT)/ALT(SGPT)2,5 x instellingsbovengrens van normaal creatinine binnen 1,5 x ULN OF creatinineklaring ≥50 ml/min/1,73 m² voor patiënten met creatininewaarden ≥1,5 ULN.

• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten instemmen met het gebruik van adequate anticonceptie (hormonale of barrièremethode voor anticonceptie; onthouding) voorafgaand aan deelname aan het onderzoek en voor de duur van deelname aan het onderzoek en moeten een negatieve serum- of urinezwangerschapstest hebben binnen 1 week voorafgaand aan het begin behandeling op deze proef. Zwangere en zogende patiënten zijn uitgesloten omdat de effecten van de combinatie van Abraxane en Rapamycin op een foetus of een zogend kind onbekend zijn. Als een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is terwijl ze aan dit onderzoek deelneemt, moet ze haar behandelend arts onmiddellijk op de hoogte stellen. Seksueel actieve mannen moeten ook een geschikte anticonceptiemethode gebruiken en mogen tijdens deze studie geen kind verwekken terwijl ze therapie krijgen.
• Het vermogen om te begrijpen en de bereidheid om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen.
• Nuchter serumcholesterol <350 mg/d L en triglyceriden < 400 mg/d L.
• Biopsie is vereist, maar patiënten of artsen kunnen afzien van dit deel van de studie als er voldoende motivering wordt gegeven. Er moet een schriftelijke motivering aan de PI worden verstrekt, waarbij wordt aangegeven dat er sprake is van een te groot fysiek risico of psychologisch trauma als er een biopsie wordt genomen

Uitsluitingscriteria:

• Patiënten moeten 4 weken verwijderd zijn van chemotherapie of radiotherapie en hersteld zijn van eventuele bijwerkingen
• Het is mogelijk dat patiënten geen andere onderzoeksagentia krijgen.
• Patiënten met bekende actieve hersenmetastasen. Patiënten moeten een definitieve behandeling voor hersenmetastasen hebben ondergaan, ten minste 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis in dit onderzoek, en gedurende ten minste 2 weken zonder steroïden, met stabiele of regresserende CZS-laesies door MRI of CT-scan, en geen bewijs van nieuwe laesies.
• Geschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als middelen die in het onderzoek zijn gebruikt.
• Perifere neuropathie ≥ Graad 2
• Ongecontroleerde bijkomende ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, aanhoudende of actieve infectie, symptomatisch congestief hartfalen, onstabiele angina pectoris, hartritmestoornissen of psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken.
• Zwangere vrouwen zijn uitgesloten van dit onderzoek omdat de middelen in onderzoek mogelijk teratogene of abortieve effecten kunnen hebben. Omdat er een onbekend maar potentieel risico is op bijwerkingen bij zuigelingen die secundair zijn aan de behandeling van de moeder met deze middelen, moet de borstvoeding worden gestaakt als de moeder wordt behandeld.
• Hiv-positieve patiënten komen niet in aanmerking omdat deze patiënten een verhoogd risico lopen op dodelijke infecties wanneer ze worden behandeld met beenmergonderdrukkende therapie en de mogelijke farmacokinetische interactie tussen antiretrovirale therapie en de middelen in onderzoek.
• Alle kruiden- en alternatieve medicijnen moeten tijdens de studie worden stopgezet, deze omvatten maar zijn niet beperkt tot: Hydrastis canadensis (goldenseal), Uncaria tomentosa (kattenklauw) Echinacea angustifolia
• Gebruik van een van deze medicijnen binnen 1 week, voorafgaand aan de eerste dosis van de behandeling: ciclosporine, diltiazem, ketoconazol, rifampicine, fluconazol, delavirdine, nicardipine, pioglitazon en sulfonamiden, erytromycine, claritromycine, itraconazol, metoclopramide, nevirapine, fenobarbital, fenytoïne, indinavir, fosamprenavir, ritonavir, efavirenz, nefazadon en sint-janskruid.
• Consumptie van grapefruitsap is verboden tijdens het onderzoek.
• Vereiste voor behandeling met warfarine (Coumadin), immunosuppressiva of chronische steroïden
• Voorafgaande therapie met rapamycine, rapamycine-analogen of experimentele middelen gericht op mTOR
• Voorafgaande Abraxane-therapie
• Actieve infectie of behandeling van systemische infecties binnen 14 dagen na inschrijving.