OPG- en RANKL-plasmaniveau na toediening van niet-gefractioneerde heparine (UFH) en laagmoleculaire heparine (LMWH) bij hemodialyse

Het is bekend dat behandeling met heparine kan leiden tot een vermindering van de botdichtheid en het ontstaan ​​van osteoporose [1]. Tot nu toe is het mechanisme waardoor heparine deze bijwerking veroorzaakt niet duidelijk, maar verschillende studies bij dieren [2,3] en bij mensen [4] hebben aangetoond dat LMWH mogelijk minder osteoporose veroorzaakt dan UFH.

Onlangs is waargenomen dat heparine het RANK/RANKL/POG-systeem verstoort [5,6]. RANK, RANKL en OPG zijn leden van de TNF-alfa-receptorsuperfamilie. De routes waarbij ze betrokken zijn, spelen samen met verschillende cytokines en calciotrofe hormonen een cruciale rol bij het hermodelleren van botten. In verslavingsexperimentele en klinische studies werd een consistente relatie vastgesteld tussen de RANK/RANKL/OPG-route en zowel skeletlaesie gerelateerd aan stoornissen van mineraalmetabolisme [7,8,9] als vasculaire calcificatie [7,10]. OPG bestaat ofwel als actieve oplosbare vorm of wordt tot expressie gebracht door osteoblast-, stromale en cardiovasculaire cellen, en fungeert als lokreceptor die concurreert met RANKL voor RANK.

Deze interactie remt osteoclastische proliferatie en differentiatie en voorkomt bijgevolg botresorptie. OPG wordt ook geproduceerd door zowel endotheelcellen (EC) als vasculaire gladde spiercellen (VSMC's). EC-afgeleide OPG lijkt te werken als een belangrijke autocriene / paracriene factor die in staat is om te beschermen tegen arteriële verkalking, waardoor de effecten van RANKL worden geblokkeerd die de differentiatie van monocyten in osteoclastachtige cellen en een osteogeen differentiatieprogramma in VSMC bevordert. Dit proces leidt tot de synthese van boteiwitten en matrixverkalking in het arteriële vat. OPG-waarden nemen toe met het ouder worden en zijn hoger bij ESRD-patiënten [11,12].

Onlangs werd in kweken van muizenbeenmerg aangetoond dat de heparine de osteoprotegerine-activiteit remt die OPG competitief bindt en op deze manier de interactie tussen OPG en RANKL remt [5].

Aan de andere kant lijkt heparine de mobilisatie van OPG in de circulatie te veroorzaken. Er werd gemeld dat OPG co-gelokaliseerd is met vWF in Weibel Palade-lichaampjes in endotheelcellen [13] en bindt aan glucosaminoglycanen (GAG's) op celmembranen via zijn zeer basische heparinebindende domein [14,15]. Behandeling met heparine veroorzaakt een onmiddellijke mobilisatie van deze eiwitten in de bloedsomloop door verplaatsing van het endotheeloppervlak, aangezien ze een hogere affiniteit hebben voor heparines dan GAG's aan het endotheeloppervlak [16,17]. UFH veroorzaakt een meer uitgesproken vasculaire mobilisatie van OPG dan LMWH, wat aangeeft dat UFH een hogere affiniteit hebben voor OPG dan LMWH [6].