OPG och RANKL Plasmanivå efter administrering av ofraktionerat heparin (UFH) och lågmolekylärt heparin (LMWH) i hemodialys

Det är välkänt att behandling med heparin kan leda till en minskning av bentätheten och utveckling av osteoporos [1]. Hittills är det inte klart med vilken mekanism heparin producerar denna bieffekt, men flera studier på djur [2,3] och på människor [4] har visat att LMWH kan inducera mindre osteoporos än UFH.

Nyligen observerades att heparin stör RANK/RANKL/POG-systemet [5,6]. RANK, RANKL och OPG är medlemmar av TNF alfa-receptorsuperfamiljen. De vägar som involverar dem i samband med olika cytokiner och kalciotrofa hormoner spelar en avgörande roll vid benombyggnad. I missbruk etablerade experimentella och kliniska studier ett konsekvent samband mellan RANK/RANKL/OPG-vägen och både skelettskador relaterade till störningar i mineralmetabolism [7,8,9] och vaskulär förkalkning [7,10]. OPG existerar antingen som aktiv löslig form eller uttrycks av osteoblast-, stroma- och kardiovaskulära celler, och fungerar som lockbetereceptor som konkurrerar med RANKL om RANK.

Denna interaktion hämmar osteoklastisk proliferation och differentiering och förhindrar följaktligen benresorption. OPG produceras också av både endotelceller (EC) och Vascular Smooth Muscle Cells (VSMCs). EC-härledd OPG verkar fungera som en viktig autokrin/parakrin faktor som kan skydda mot arteriell förkalkning som blockerar effekterna av RANKL som främjar monocytdifferentiering i osteoklastliknande celler och ett osteogent differentieringsprogram i VSMC. Denna process leder till syntesen av benproteiner och matrisförkalkning i artärkärlet. OPG-nivåerna ökar med åldrandet och är högre hos ESRD-patienter [11,12].

Nyligen visades det i kulturer av murin benmärg att heparinet hämmar osteoprotegerinaktivitet som binder OPG konkurrenskraftigt och på detta sätt hämmar interaktionen mellan OPG och RANKL [5].

Å andra sidan verkar heparin orsaka mobilisering av OPG i cirkulationen. Det rapporterades att OPG är samlokaliserat med vWF i Weibel Palade-kroppar i endotelceller [13] och binder till glukosaminoglykaner (GAGs) vid cellulära membran genom sin mycket basiska heparinbindande domän [14,15]. Heparinbehandling orsakar en omedelbar mobilisering av dessa proteiner till cirkulationen genom förskjutning från endotelytan eftersom de har högre affinitet för hepariner än GAG vid endotelytan [16,17]. UFH orsakar en mer uttalad vaskulär mobilisering av OPG än LMWH, vilket indikerar att UFH har en högre affinitet för OPG än LMWH [6].