Een proef van ALB 109564(a) bij proefpersonen met vergevorderde solide tumoren

Dit is de eerste klinische studie van ALB 109564(a), een tubuline-remmer, die de tubuline-polymerisatie verstoort, voornamelijk gericht op microtubuli waaruit de mitotische spil bestaat, resulterend in metafase-arrestatie. De motivatie voor de ontwikkeling van ALB 109564(a) is het creëren van een molecuul dat een grotere antitumoractiviteit zal bieden dan andere goedgekeurde vinca-alkaloïden, zonder het toxiciteitsniveau te verhogen dat vaak met dergelijke therapieën wordt geassocieerd.

De doelstellingen van het voorgestelde onderzoek zijn: (1) het bepalen van de veiligheid en verdraagbaarheid, inclusief de maximaal getolereerde dosis (MTD) en dosisbeperkende toxiciteit (DLT), van ALB 109564(a) die om de 3 weken intraveneus wordt toegediend aan proefpersonen met gevorderde, therapieresistente solide tumoren; (2) om de farmacokinetiek van ALB 109564(a) te evalueren; en (3) om elke waargenomen antitumoractiviteit te documenteren.

De startdosis van 1,2 mg/m2 eenmaal per 3 weken zal naar verwachting zorgen voor een veilige first-in-human-dosis en verhogingen van 50% mogelijk maken bij de eerste verschillende proefpersonencohorten. Het eerste cohort zal 3 proefpersonen inschrijven en de daaropvolgende cohorten van 3 proefpersonen zullen volgens een aangepast Fibonacci-schema verlopen. De standaard dosisverhoging, bij afwezigheid van dosisbeperkende toxiciteit, zal 50% zijn. Zodra echter 1 proefpersoon een DLT ervaart, of 2 of meer proefpersonen binnen een cohort ≥ Graad 2 geneesmiddelgerelateerde bijwerkingen ervaren, zullen alle daaropvolgende dosisescalaties plaatsvinden in stappen van ongeveer 25%. In het geval dat de verhoging van de dosisverhoging wordt verlaagd tot 25% na 2 of meer proefpersonen met ≥ Graad 2 geneesmiddelgerelateerde voorvallen, kan de verhoging vervolgens worden teruggezet op 50% als in de 2 opeenvolgende cohorten geen DLT's worden waargenomen, en niet meer dan 1 proefpersoon per cohort ervaart een ≥ Graad 2 geneesmiddelgerelateerde AE. DLT- en MTD-bepalingen zullen worden uitgevoerd volgens de eerste behandelingscyclus (enkele dosis plus follow-up van 3 weken). De MTD wordt verklaard als het hoogste niveau waarop geen van de oorspronkelijke 3 proefpersonen of niet meer dan 1 van het uitgebreide cohort van 6 proefpersonen een DLT ervaart. Op MTD-niveau zullen proefpersonen worden ingeschreven in twee parallelle groepen: groep A, die met een solide tumor van het onbeperkte tumortype, en groep B, die met het primaire tumortype van wekedelensarcoom. Er zullen maximaal 24 proefpersonen worden ingeschreven bij de MTD.

Proefpersonen die de behandeling verdragen, komen in aanmerking om de behandeling voort te zetten tot een maximum van 12 cycli volgens hetzelfde schema van 3 weken volgens het medisch oordeel van de onderzoeker. Proefpersonen bij wie de ziekte na 12 behandelingscycli met ALB 109564(a) niet is gevorderd, mogen de behandeling in dezelfde cyclus van 3 weken voortzetten, met dezelfde protocolbeoordelingen, afhankelijk van het oordeel van de onderzoeker en de goedkeuring van de sponsor.

De daadwerkelijke inschrijving van proefpersonen zal worden bepaald door de veiligheidservaring en het aantal dosis-escalatiecohorten dat nodig is om de MTD te bereiken. De verwachte inschrijving is ongeveer 60 proefpersonen voor een totale studieduur van ongeveer 2 jaar.