Próba ALB 109564 (a) u pacjentów z zaawansowanymi guzami litymi

Jest to pierwsze badanie kliniczne ALB 109564 (a), inhibitora tubuliny, zakłócającego polimeryzację tubuliny, ukierunkowanego głównie na mikrotubule tworzące wrzeciono mitotyczne, co powoduje zatrzymanie metafazy. Motywacją do opracowania ALB 109564(a) jest stworzenie cząsteczki, która zapewni większą aktywność przeciwnowotworową niż inne licencjonowane alkaloidy Vinca, bez zwiększania poziomu toksyczności często związanej z takimi terapiami.

Celem proponowanego badania jest: (1) określenie bezpieczeństwa i tolerancji, w tym maksymalnej tolerowanej dawki (MTD) i toksyczności ograniczającej dawkę (DLT), ALB 109564(a) podawanego dożylnie co 3 tygodnie pacjentom z zaawansowaną, guzy lite oporne na leczenie; (2) ocena farmakokinetyki ALB 109564(a); oraz (3) udokumentować wszelkie zaobserwowane działanie przeciwnowotworowe.

Oczekuje się, że dawka początkowa wynosząca 1,2 mg/m2 raz na 3 tygodnie zapewni bezpieczną pierwszą dawkę stosowaną u ludzi i umożliwi zwiększenie o 50% w przypadku kilku pierwszych kohort pacjentów. Pierwsza kohorta zapisze 3 osoby, a kolejne 3-osobowe kohorty będą przebiegały według zmodyfikowanego schematu Fibonacciego. Standardowe zwiększenie dawki, przy braku toksyczności ograniczającej dawkę, wyniesie 50%. Jednak gdy u 1 pacjenta wystąpi DLT lub u 2 lub więcej pacjentów w kohorcie wystąpią zdarzenia niepożądane związane z lekiem stopnia ≥ 2., wszystkie kolejne eskalacje dawki będą następować w odstępach około 25%. W przypadku, gdy przyrost zwiększania dawki zostanie zmniejszony do 25% po 2 lub więcej pacjentach ze zdarzeniami związanymi z lekiem stopnia ≥ 2, przyrost można następnie zresetować do 50%, jeżeli w 2 kolejnych kohortach nie zaobserwowano DLT, oraz nie więcej niż 1 pacjent na kohortę doświadcza AE stopnia ≥ 2. związanego z lekiem. Oznaczenia DLT i MTD zostaną wykonane zgodnie z pierwszym cyklem leczenia (pojedyncza dawka plus 3-tygodniowa obserwacja). MTD zostanie zadeklarowane jako najwyższy poziom, na którym żaden z pierwotnych 3 badanych lub nie więcej niż 1 z rozszerzonej 6-osobowej kohorty nie doświadcza DLT. Na poziomie MTD pacjenci zostaną włączeni do dwóch równoległych grup: Grupa A, osoby z guzem litym o nieograniczonym typie guza i Grupa B, osoby z pierwotnym typem guza mięsaka tkanek miękkich. Do MTD zapisanych zostanie łącznie 24 przedmiotów.

Pacjenci, którzy tolerują leczenie, będą uprawnieni do kontynuowania leczenia do maksymalnie 12 cykli w tym samym 3-tygodniowym schemacie, zgodnie z oceną medyczną badacza. Osoby, u których choroba nie postępuje po 12 cyklach leczenia ALB 109564(a), mogą kontynuować leczenie w tym samym 3-tygodniowym cyklu, z tymi samymi ocenami protokołu, pod warunkiem oceny badacza i zgody sponsora.

Faktyczna rekrutacja uczestników zostanie określona na podstawie doświadczenia w zakresie bezpieczeństwa i liczby kohort zwiększania dawki wymaganych do osiągnięcia MTD. Przewidywana rekrutacja to około 60 osób na całkowity czas trwania badania wynoszący około 2 lata.