Eine Studie mit ALB 109564(a) bei Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren

Dies ist die erste klinische Studie zu ALB 109564(a), einem Tubulin-Inhibitor, der die Tubulin-Polymerisation stört und hauptsächlich auf Mikrotubuli abzielt, aus denen die mitotische Spindel besteht, was zum Stillstand der Metaphase führt. Die Motivation für die Entwicklung von ALB 109564(a) besteht darin, ein Molekül zu schaffen, das eine größere Antitumoraktivität als andere zugelassene Vinca-Alkaloide bietet, ohne die häufig mit solchen Therapien verbundene Toxizität zu erhöhen.

Die Ziele der vorgeschlagenen Studie sind: (1) die Bestimmung der Sicherheit und Verträglichkeit, einschließlich der maximal tolerierten Dosis (MTD) und der dosislimitierenden Toxizität (DLT), von ALB 109564(a), das alle 3 Wochen intravenös an Probanden mit fortgeschrittener, therapierefraktäre solide Tumoren; (2) um die Pharmakokinetik von ALB 109564(a) zu bewerten; und (3) um jede beobachtete Antitumoraktivität zu dokumentieren.

Die Anfangsdosis von 1,2 mg/m2 einmal alle 3 Wochen soll eine sichere Erstdosis beim Menschen gewährleisten und bei den ersten Probandenkohorten eine Steigerung um 50 % ermöglichen. Die erste Kohorte wird 3 Probanden einschreiben, und die nachfolgenden Kohorten mit 3 Probanden werden nach einem modifizierten Fibonacci-Schema vorgehen. Die Standarddosiserhöhung beträgt 50 %, sofern keine dosislimitierende Toxizität vorliegt. Sobald jedoch bei einem Probanden eine DLT auftritt oder bei zwei oder mehr Probanden innerhalb einer Kohorte arzneimittelbedingte unerwünschte Ereignisse ≥ Grad 2 auftreten, erfolgen alle nachfolgenden Dosiserhöhungen in Schritten von etwa 25 %. Für den Fall, dass die Erhöhung der Dosis nach 2 oder mehr Probanden mit drogenbedingten Ereignissen ≥ Grad 2 auf 25 % verringert wird, kann die Erhöhung anschließend auf 50 % zurückgesetzt werden, wenn in den beiden aufeinanderfolgenden Kohorten keine DLTs beobachtet werden Nicht mehr als 1 Proband pro Kohorte erfährt eine drogenbedingte UE ≥ Grad 2. DLT- und MTD-Bestimmungen werden gemäß dem ersten Behandlungszyklus (Einzeldosis plus 3-wöchige Nachbeobachtung) durchgeführt. Der MTD wird als höchstes Niveau deklariert, bei dem keiner der ursprünglichen drei Probanden oder nicht mehr als einer der erweiterten Kohorte mit sechs Probanden einen DLT erfährt. Auf der MTD-Ebene werden die Probanden in zwei parallele Gruppen eingeschrieben: Gruppe A, diejenigen mit solidem Tumor vom uneingeschränkten Tumortyp, und Gruppe B, diejenigen mit primärem Tumortyp eines Weichteilsarkoms. Am MTD werden insgesamt bis zu 24 Fächer eingeschrieben.

Probanden, die die Behandlung tolerieren, sind berechtigt, die Behandlung bis zu maximal 12 Zyklen im gleichen 3-Wochen-Zeitplan nach ärztlicher Beurteilung des Prüfarztes fortzusetzen. Patienten, deren Krankheit nach 12 Behandlungszyklen mit ALB 109564(a) nicht fortgeschritten ist, können die Behandlung im gleichen 3-Wochen-Zyklus mit den gleichen Protokollbewertungen fortsetzen, abhängig von der Beurteilung des Prüfarztes und der Zustimmung des Sponsors.

Die tatsächliche Einschreibung von Probanden wird durch die Sicherheitserfahrung und die Anzahl der Dosissteigerungskohorten bestimmt, die zum Erreichen des MTD erforderlich sind. Die voraussichtliche Einschreibung beträgt ca. 60 Probanden für eine Gesamtstudiendauer von ca. 2 Jahren.