IMA910 Plus GM-CSF met lage dosis cyclofosfamide-voorbehandeling bij patiënten met vergevorderd colorectaal carcinoom na een succesvolle eerstelijnsbehandeling van 12 weken met op oxaliplatine gebaseerde chemotherapie (IMA910-101) (IMA910-101)

Dit is een multicenter, open-label, fase 1-2-onderzoek bij patiënten met lokaal gevorderde en/of gemetastaseerde colorectale kanker (CRC) om de effectiviteit, veiligheid en immunogeniciteit van het tumor-multipeptidevaccin IMA910 plus GM-CSF (1e cohort) gegeven als monotherapie na succesvolle (CR, PR of SD) afronding van een 12 weken durende eerstelijnsbehandeling op basis van oxaliplatine standaardchemotherapie (bijv. FOLFOX, XELOX). De veiligheid, immunogeniciteit en effectiviteit van IMA910 plus GM-CSF in combinatie met imiquimod zullen worden onderzocht in een 2e cohort van patiënten met lokaal gevorderde en/of gemetastaseerde colorectale kanker (CRC) na succesvolle (CR, PR of SD) afronding van een 12 weken durende behandeling. eerstelijns standaardchemotherapie op basis van oxaliplatine (bijv. FOLFOX, XELOX).

Het doel van deze studie is om te onderzoeken of IMA910 plus GM-CSF (1e cohort) een effectieve onderhoudstherapie is met een gunstig toxiciteitsprofiel. Drie dagen voor aanvang van de vaccinatie wordt een enkele dosis laaggedoseerd cyclofosfamide toegediend als immuunmodulator. De effectiviteit wordt gemeten in termen van het disease control rate (DCR) bij bezoek 14 (= 27 weken vaccinatie) volgens RECIST. De baseline beoordeling van de tumorrespons wordt uitgevoerd na een eerstelijns chemotherapie op basis van oxaliplatine gedurende 12 weken. De DCR wordt vergeleken met een niveau zonder effect van 21% afgeleid van de PFS-curve van het chemotherapievrije intervalcohort (groep B) van de OPTIMOX 2-studie. Tumorresponsbeoordelingen zullen elke 9 weken worden uitgevoerd volgens RECIST. Verder zal een 2e cohort patiënten worden behandeld met IMA910 plus GM-CSF in combinatie met imiquimod en een enkele dosis laaggedoseerd cyclofosfamide. Het doel van het 2e cohort is om te onderzoeken of de toevoeging van imiquimod veilig is, de immuunrespons op IMA910 versterkt en effectiviteit aantoont.

Patiënten in het 1e en 2e cohort zullen worden teruggetrokken uit de studiebehandeling zodra er vooruitgang is volgens RECIST. Een inschrijvingsplan voor de eerste 6 patiënten die zijn opgenomen in het 1e cohort zal deel uitmaken van deze studie om maximale veiligheid van de studiedeelnemers te garanderen. De inschrijving van de eerste 6 patiënten in het 2e cohort zal ook een inschrijvingsplan volgen om maximale veiligheid te garanderen.

Patiënten moeten HLA-A*02-positief zijn. Bij patiënten moet vóór de eerstelijns chemotherapie de diagnose inoperabele, lokaal gevorderde en/of gemetastaseerde colorectale kanker zijn gesteld. Patiënten moeten een 12 weken durende eerstelijns chemotherapie op basis van oxaliplatine hebben ondergaan (bijv. FOLFOX of XELOX) met volledige of gedeeltelijke respons of stabiele ziekte als uitkomst. In het geval dat de 12 weken durende eerstelijns chemotherapie op basis van oxaliplatine resulteert in een resectabele ziekte, wordt de patiënt mogelijk niet ingeschreven en ondergaat routinematig een chirurgische resectie van de resterende tumor. Patiënten moeten 18 jaar of ouder zijn en histologisch bevestigd colorectaal adenocarcinoom (CRC) en radiologisch bewijs (CT/MRI) van niet-reseceerbaar, lokaal gevorderd en/of gemetastaseerd CRC hebben voorafgaand aan de 12 weken durende standaardchemotherapie op basis van oxaliplatine.

Deze studie zal gebruik maken van een lage dosis cyclofosfamide (toegediend als een enkele i.v. infusie in een dosis van 300 mg/m2 3 dagen vóór de vaccinatie) om de immuunrespons op IMA910 (5,78 mg i.d.) te verhogen. Patiënten krijgen 7 vaccinaties met IMA910 plus GM-CSF (75 μg i.d.) in de eerste 6 weken van de behandeling (inductieperiode), gevolgd door 9 vaccinaties met tussenpozen van 3 weken gedurende nog eens 27 weken (onderhoudsperiode). De patiënten krijgen in totaal 16 vaccinaties over een periode van 33 weken. Een einde studiebezoek (EOS, Bezoek 17) zal 4 weken na de laatste behandeling plaatsvinden. Patiënten die deelnamen aan het 2e cohort van het onderzoek krijgen dezelfde behandeling als hierboven beschreven en krijgen bovendien een plaatselijke toepassing van 250 mg imiquimod crème (12,5 mg imiquimod) 10 minuten (tot 20 minuten) na elke toepassing van IMA910 (Bezoek 1 -16) en vanaf dag 3 250 mg imiquimod crème (12,5 mg imiquimod) 24 uur (maar uiterlijk 48 uur) na elke toepassing van IMA910 (bezoek 3-16). Het topisch aanbrengen van imiquimod bovendien 24 uur (maar maximaal 48 uur) na het aanbrengen van IMA910 wordt door de patiënt thuis gedaan. Imiquimod-crème wordt aangebracht op een gemarkeerd gebied van 5x5 cm rond de injectieplaats van GM-CSF en IMA910.

Bij de screening wordt een CT of MRI van de borstkas en buik/bekken uitgevoerd om de tumorstatus bij baseline te beoordelen. Bij patiënten met verdenking op hersenmetastasen wordt bij de screening of indien klinisch geïndiceerd een CT of MRI van de hersenen gemaakt. Bij patiënten met bekende botmetastasen van de extremiteiten of bij verdenking op botmetastasen van de extremiteiten bij Screening dient correlatieve beeldvorming (röntgenfoto, CT of MRI) te worden gemaakt van het/de betreffende gebied(en). Bij bezoeken 8, 11, 14 en 17 (EOS) wordt een CT of MRI van de borst, buik en bekken uitgevoerd. Bij patiënten met botmetastasen van de extremiteiten die bij aanvang of tijdens het onderzoek zijn gedetecteerd, zullen herhaalde beoordelingen van de plaatsen van botmetastasen (röntgenfoto, CT of MRI) worden uitgevoerd bij bezoeken 14 en 17 (EOS). Een beoordeling van hersenmetastasen zal alleen worden uitgevoerd als dit klinisch geïndiceerd is in de loop van het onderzoek.

Cellulaire immunomonitoring (T-celresponsen op peptiden in IMA910 en analyse van andere immuuncelpopulaties die T-celresponsen zoals Tregs kunnen beïnvloeden), serumniveaus van antilichamen en moleculen met vermoedelijke invloed op de immuunrespons zullen tijdens verschillende gelegenheden worden beoordeeld de studie. In een subgroep van patiënten kunnen de volgende parameters in tumorweefsel worden beoordeeld (afhankelijk van de hoeveelheid en kwaliteit van weefsel): expressie van doelgenen die coderen voor de TUMAP's in IMA910 en van genen die kunnen worden beïnvloed door IMA910, presentatie van TUMAP's in IMA910, aanwezigheid van tumor-infiltrerende lymfocyten en aanwezigheid van moleculen met vermoedelijke invloed op de immuunrespons.

De veiligheidsbeoordeling omvat het continu melden van ongewenste voorvallen, regelmatige lichamelijke onderzoeken en regelmatige beoordelingen van vitale functies, hematologie, bloedchemie en urine. Bij de screening en aan het einde van het onderzoek wordt een 12-leads ECG gemaakt. Zwangerschapstests worden uitgevoerd volgens de toepasselijke wetgeving in het land waar de zwangerschapstest wordt uitgevoerd. Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten op zijn minst een zwangerschapstest ondergaan tijdens de screening voor het onderzoek, vóór de eerste dosis en aan het einde van het onderzoek.

In de beginfase van de studie zullen 6 patiënten van het 1e cohort stapsgewijs worden behandeld en gedurende 21 dagen worden geobserveerd volgens een vooraf gespecificeerd inschrijvingsplan. De eerste stap is de inschrijving van 1 patiënt gevolgd door een observatieperiode van 21 dagen, daarna inschrijving van 2 patiënten gevolgd door een observatieperiode van 21 dagen daarna 3 patiënten gevolgd door een observatieperiode van 21 dagen. De sponsor evalueert de bijwerkingen en laboratoriumgegevens na elke inschrijvingsstap en start de inschrijving van de volgende inschrijvingsstap. Nadat 6 patiënten op die manier zijn ingeschreven, kan de daaropvolgende inschrijving zonder verdere beperkingen worden uitgevoerd.

Verder zullen ook in het 2e cohort de eerste 6 patiënten van het 2e cohort stapsgewijs worden ingeschreven. De eerste stap is de inschrijving van 1 patiënt gevolgd door een observatieperiode van 1 week, daarna inschrijving van 2 patiënten gevolgd door een observatieperiode van 1 week daarna inschrijving van 3 patiënten gevolgd door een observatieperiode van 1 week. De sponsor evalueert de ongewenste voorvallen na elke inschrijvingsstap en start de inschrijving van de volgende inschrijvingsstap. Nadat 6 patiënten op die manier zijn ingeschreven, kan de daaropvolgende inschrijving zonder verdere beperkingen worden uitgevoerd.