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IMA910 Plus GM-CSF 与低剂量环磷酰胺预处理在晚期结直肠癌患者中经过基于奥沙利铂的化疗成功进行 12 周一线治疗 (IMA910-101) (IMA910-101)

2013年5月15日更新者：Immatics Biotechnologies GmbH

一项开放标签、多中心 1-2 期研究，旨在研究在成功完成首次 12 周的晚期结直肠癌患者中使用低剂量环磷酰胺进行预处理后皮内 IMA910 加 GM-CSF 单一疗法的有效性、安全性和免疫原性以奥沙利铂为基础的化疗的线治疗。

正在进行这项研究，以确定在用低剂量环磷酰胺进行预处理后，IMA910 作为单一药物与 GM-CSF 作为辅助剂是否安全，并且在晚期 CRC 患者中显示出足够的抗肿瘤有效性以保证进一步开发。本研究的次要目标是调查免疫学参数和其他有效性终点。此外，IMA910 作为单一药物与 GM-CSF 联合咪喹莫特联合使用低剂量环磷酰胺进行预处理后的安全性、免疫学参数和有效性将在第二组患者中进行研究。

第一和第二队列中个别患者的常规研究持续时间包括定期 18-42 天的筛查（不包括 HLA 分型）、33 周的治疗（16 次疫苗接种）和 4 周的随访。因此，每位患者从筛选开始到试验结束的时间约为 10 个月。将在 EOS 就诊后每 2 个月跟踪患者对后续治疗（有或无靶向药物的化疗）的反应和生存情况，直至死亡。

一旦注意到根据 RECIST 的进展，第 1 和第 2 队列中的患者将从研究治疗中退出。纳入第一组的前 6 名患者的入组计划将成为本研究的一部分，以确保研究参与者的最大安全性。前 6 名患者入组第二组也将遵循入组计划，以确保最大的安全性。

研究概览

地位

完全的

条件

大肠癌

干预/治疗

详细说明

这是一项针对局部晚期和/或转移性结直肠癌 (CRC) 患者的多中心、开放标签、1-2 期研究，旨在研究肿瘤多肽疫苗 IMA910 加 GM-CSF（第 1 次）的有效性、安全性和免疫原性队列）在成功（CR、PR 或 SD）完成为期 12 周的基于奥沙利铂的一线标准化疗（例如 FOLFOX、XELOX）。 IMA910 加 GM-CSF 联合咪喹莫特的安全性、免疫原性和有效性将在成功（CR、PR 或 SD）完成 12 周治疗后的第二组局部晚期和/或转移性结直肠癌（CRC）患者中进行研究一线奥沙利铂为基础的标准化疗（例如 FOLFOX、XELOX）。

本研究的目的是研究 IMA910 加 GM-CSF（第 1 队列）是否是一种有效的维持疗法，具有良好的毒性特征。在疫苗接种开始前 3 天应用单剂低剂量环磷酰胺作为免疫调节剂。根据 RECIST，根据第 14 次就诊（= 接种疫苗 27 周）时的疾病控制率 (DCR) 来衡量有效性。基线肿瘤反应评估是在基于奥沙利铂的一线标准化疗 12 周后进行的。将 DCR 与源自 OPTIMOX 2 研究的无化疗间期队列（B 组）的 PFS 曲线的无影响水平 21% 进行比较。根据 RECIST，将每 9 周进行一次肿瘤反应评估。此外，第二组患者将接受 IMA910 加 GM-CSF 联合咪喹莫特和单剂量低剂量环磷酰胺的治疗。第二队列的目的是研究添加咪喹莫特是否安全、增强对 IMA910 的免疫反应并显示有效性。

患者必须是 HLA-A*02 阳性。患者必须在一线化疗前被诊断患有不可切除的局部晚期和/或转移性结直肠癌。患者必须完成为期 12 周的一线奥沙利铂标准化疗（例如 FOLFOX 或 XELOX），结果为完全或部分缓解或疾病稳定。如果 12 周一线奥沙利铂为基础的标准化疗导致可切除的疾病，则患者可能不会被纳入并常规接受手术切除残留肿瘤。患者必须年满 18 岁，并且在接受基于奥沙利铂的一线标准化疗 12 周之前必须有组织学证实的结直肠腺癌 (CRC) 和放射学证据 (CT/MRI) 无法切除的局部晚期和/或转移性 CRC。

本研究将使用低剂量环磷酰胺（作为单一静脉注射给药）。在疫苗接种前 3 天以 300 mg/m2 的剂量输注）以增加对 IMA910（5.78 mg i.d.）的免疫反应。患者将在治疗的前 6 周（诱导期）接受 7 次 IMA910 加 GM-CSF（75 μg i.d.）疫苗接种，然后在接下来的 27 周（维持期）中每隔 3 周接种 9 次疫苗。患者将在 33 周内总共接种 16 次疫苗。最后一次治疗后 4 周将进行研究结束访视（EOS，第 17 次访视）。参加研究第二组的患者将接受与上述相同的治疗，并且在每次应用 IMA910 后 10 分钟（最多 20 分钟）额外接受 250 mg 咪喹莫特乳膏（12.5 mg 咪喹莫特）的局部应用（访视 1 -16) 和从第 3 天起，每次施用 IMA910 后 24 小时（但最迟最多 48 小时）250 mg 咪喹莫特乳膏（12.5 mg 咪喹莫特）（访视 3-16）。 IMA910 应用后 24 小时（但最迟最多 48 小时）的咪喹莫特局部应用将由患者在家中完成。咪喹莫特乳膏将应用于 GM-CSF 和 IMA910 注射部位周围标记的 5x5 厘米区域。

在筛查时，将进行胸部和腹部/骨盆的 CT 或 MRI 以评估基线肿瘤状态。对于在筛选时怀疑有脑转移的患者，或者如果有临床指征，将进行脑部 CT 或 MRI。对于已知四肢骨转移的患者或疑似四肢骨转移的患者，必须对相应区域进行筛查相关成像（X 射线、CT 或 MRI）。在第 8、11、14 和 17 次访视 (EOS) 时，将进行胸部、腹部和骨盆的 CT 或 MRI。对于在基线或研究期间检测到四肢骨转移的患者，将在第 14 次和第 17 次访视 (EOS) 时重复评估骨转移部位（X 射线、CT 或 MRI）。只有在研究过程中有临床指征时，才会对脑转移进行评估。

细胞免疫监测（T 细胞对 IMA910 中包含的肽的反应以及可能影响 T 细胞反应的其他免疫细胞群的分析，如 Tregs）、抗体和怀疑对免疫反应有影响的分子的血清水平将在期间多次评估研究。在患者亚组中，可以在肿瘤组织中评估以下参数（取决于组织的数量和质量）：编码 IMA910 中包含的 TUMAP 的靶基因的表达和可能受 IMA910 影响的基因的表达，包含在IMA910，肿瘤浸润淋巴细胞的存在和怀疑对免疫反应有影响的分子的存在。

安全评估将包括持续的不良事件报告、定期体检和生命体征、血液学、血液化学和尿液的定期评估。将在筛选时和研究结束时进行 12 导联心电图检查。妊娠试验将根据进行试验所在国家/地区的适用法律进行。至少，有生育能力的女性必须在研究筛选期间、首次给药前和研究结束时进行妊娠试验。

在研究的初始阶段，第 1 队列的 6 名患者将根据预先指定的入组计划逐步接受治疗并观察 21 天。第一步是招募 1 名患者，然后观察 21 天，然后招募 2 名患者，然后观察 21 天，然后招募 3 名患者，然后观察 21 天。发起人将在每个入组步骤后评估不良事件和实验室数据，并启动下一个入组步骤的入组。在以这种方式登记了 6 名患者后，可以在没有进一步限制的情况下进行后续登记。

此外，在第二队列中，第二队列的前 6 名患者将逐步入组。第一步是招募 1 名患者，然后观察 1 周，然后招募 2 名患者，然后观察 1 周，然后招募 3 名患者，然后观察 1 周。发起人将在每个注册步骤后评估不良事件，并启动下一个注册步骤的注册。在以这种方式登记了 6 名患者后，可以在没有进一步限制的情况下进行后续登记。

研究类型

介入性

注册 (实际的)

阶段

阶段2
阶段1

联系人和位置

本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。

学习地点

保加利亚
- - Plovdiv、保加利亚、4004
    - Inter District Dispencary for Oncology Disease with Inpatient Unit Plovdiv, First Internal Ward
  - Sofia、保加利亚、1233
    - District Dispensary for Oncology Diseases with Inpatient Unit, Sofia District, Chemotherapeutic Ward
  - Sofia、保加利亚、1527
    - MHAT "Tsaritsa Yoanna", Clinic of Oncotherapy
  - Sofia、保加利亚、1756
    - Specialized Hospital for Active Treatment in Oncology Ltd., Clinic of Chemotherapy
  - Varna、保加利亚、9000
    - Interdistrict Dispensary of Oncology Diseases with Inpatient Unit "Dr. Marko Markov" - Varna
匈牙利
- - Budapest、匈牙利、1062
    - State Health Center Oncology
  - Budapest、匈牙利、1076
    - Péterfy Hospital
  - Budapest、匈牙利、1085
    - Semmelweis University, Oncoradiology
  - Budapest、匈牙利、1122
    - National Institute of Oncology, Department of Internal Medicine, Department of Chemotherapy "B"
  - Budapest、匈牙利、1145
    - Uszoki Hospital
  - Miskolc、匈牙利、3526
    - Borsod County Hospital
  - Szeged、匈牙利、6720
    - University of Szeged, Department of Oncotherapy
  - Székesfehérvár、匈牙利、8000
    - St. Gyorgy County Hospital
塞尔维亚
- - Belgrade、塞尔维亚、11000
    - Institute for Oncology and Radiology of Serbia, National Cancer Research Center, Clinical Research and Exp. Pharmacology
  - Belgrade、塞尔维亚、11000
    - Vojnomedicinska Akademija, Clinic for Gastroenterology, Military Medical Academy
  - Sremska、塞尔维亚、21204
    - Oncology Institute of Vojvodina
德国
- - Dresden、德国、01307
    - University Hospital Dresden "Carl Gustav Carus"
  - Frankfurt a.M.、德国、60488
    - Krankenhaus Nordwest der Stiftung Hospital zum heiligen Geist, II. med. Klinik
  - Freiburg、德国、79111
    - Cancer Hospital Sanafontis
  - Recklinghausen、德国、45659
    - Prosper-Hospital, Med. Klinik I
  - Tübingen、德国、72076
    - University of Tübingen, Department of med. Oncology, Hematology, Immunology, Rhematology and Pulmology
  - Ulm、德国、89081
    - Universitätsklinikum Ulm, Dep. Of Internal Medicine I, Studiensekretariat, CCCU, CTOA
  - Villingen-Schwenningen、德国、78050
    - Kliniken Villingen, Schwarzwald-Baar-Klinik, Dept. Of Hematology & Oncology
拉脱维亚
- - Riga、拉脱维亚、1002
    - Pauls Stradins University Hospital
  - Riga、拉脱维亚、1079
    - Latvia oncological Center
比利时
- - Bonheiden、比利时、2820
    - Medische Oncologie, Imeldaziekenhuis
  - Gent、比利时、9000
    - Oncologisch Centrum, UZ Gent
波兰
- - Gliwice、波兰、44-100
    - Centrum Onkologii Instytut im. Marii Skłodowskiej-Curie Klinika Onkologii Klinicznej
  - Lodz、波兰、93-509
    - Klinika Chemioterapii Nowotworów, Regionalny Ośrodek Onkologiczny, Wojewódzki Szpital Specjalistyczny im. M.Kopernika Uniwersytetu Medycznego Łódz
  - Torun、波兰、87100
    - Wojewodzki Szpital Zespolony im. Ludwika Rydygiera, Oddzial Chemiotherapii
  - Warszawa、波兰、02-097
    - Katedra i Klinika Hematologii, Onkologii i Cherob Wewnetrznych AM SP Centralny Szpital Kliniczny w Warszawie
罗马尼亚
- - Cluj-Napoca、罗马尼亚、400015
    - Oncology Institute "Prof. Dr. Ion Chiricuta"
  - Oradea、罗马尼亚、4170167
    - Clinical County Hospital Oradea, Oncology Clinic
  - Tirgu Mures、罗马尼亚、540072
    - Spitalul clinic judetean
英国
- - Brighton、英国、BN2 5BD
    - The Royal Sussex County Hospital, CIR-Unit
  - Cambridge、英国、CB2 0QQ
    - University of Cambridge, Department of Oncology
  - Cardiff、英国、CF14 2TL
    - Velindre Cancer Centre
  - Guildford / Surrey、英国、GU2 7XX
    - St Luke's Cancer Centre, The Royal Surrey County Hospital
  - Leeds、英国、LS9 7TF
    - St. James's Hospital
  - Leicester、英国、LE1 5WW
    - Leicester Royal Infirmary
  - Oxford、英国、OX3 7LJ
    - Churchill Hospital, Dept.of Clinical Pharmacology

参与标准

研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。

资格标准

适合学习的年龄

18年及以上 (成人、OLDER_ADULT)

接受健康志愿者

不

有资格学习的性别

全部

描述

纳入标准：

年满 18 岁
HLA类型：HLA-A*02阳性
经组织学证实的结直肠腺癌 (CRC)
12 周一线奥沙利铂为基础的标准化疗前不可切除的局部晚期和/或转移性 CRC 的放射学证据 (CT/MRI)
根据既定的标准方案（例如 FOLFOX 或 XELOX）在这 12 周期间按以下最低剂量给药：奥沙利铂 400 mg/m2、氟尿嘧啶 (5FU) 10.000 mg/m2 或卡培他滨 84.000 mg/m2（应用一线化疗的时间窗 +4周是允许的）
12 周一线奥沙利铂标准化疗后的反应（CR、PR）或稳定性（SD），放射学证据显示（一线奥沙利铂标准化疗最后一个周期后的 CT/MRI 对比开始前的 CT/MRI）一线奥沙利铂为基础的标准化疗）
患者在密切观察下接受无化疗间隔（每 9 周进行一次 CT 或 MRI 扫描）
开始研究治疗（环磷酰胺）和开始最后一个标准化疗周期（=最后一个标准化疗周期的第一天）之间的最长时间为 42 天；最短期限为 18 天
卡诺夫斯基表现状态≥80%
能够理解研究的性质并给予书面知情同意
在研究期间愿意并有能力遵守研究方案

排除标准：

如果在系统一线奥沙利铂标准化疗开始前 ≤ 6 个月结束任何辅助全身或局部化疗
在 12 周系统性一线奥沙利铂标准化疗期间或结束时出现疾病进展
在一线奥沙利铂标准化疗开始前 9 周以上进行的 CT/MRI 扫描
对导致可切除疾病的 12 周一线奥沙利铂标准化疗的反应；治疗意向
首次接种疫苗前 10 天内接受免疫抑制治疗，例如皮质类固醇治疗（吸入性皮质类固醇，例如允许哮喘）
在 12 周一线奥沙利铂为基础的标准化疗期间和/或之后进行放疗（允许对骨转移进行姑息性放疗）
同时或之前参与应用介入程序的临床试验（例如在筛选前的最后 30 天内应用研究药物、手术干预） 2 = 就诊 B
最近 5 年内有其他恶性肿瘤病史，基底细胞癌或根治性切除的原位宫颈癌除外
MRI 或 CT 扫描中存在已知的脑转移
当前部分或完全肠梗阻
有系统性自身免疫性疾病病史或证据的患者
首次接种前 2 周内接种任何疫苗
从研究开始到诱导期结束的任何计划的预防性疫苗接种（第一次疫苗接种后第 6 周，例外：如果有医学指征）
首次接种前 ≤ 4 周进行大手术
以下任何异常实验室值：
- 血液学：
  - 血红蛋白 <9 克/分升
  - 白细胞 <2.5 x 109/升
  - 中性粒细胞 <1.5 x 109/L
  - 淋巴细胞 <1.0 x 109/L
  - 血小板 <75 x 109/L
- 肝功能：
  - 血清胆红素 >1.5 x 正常上限（除非有吉尔伯特病史）
  - ALAT 或 ASAT >3 x 正常上限（如果存在肝转移，则 >5 x ULN）
  - 碱性磷酸酶 >3 x 正常上限（如果存在肝转移，则 >5 x ULN）
- 肾功能：血清肌酐>200 μmol/L (2.3 mg/dL)
已知的活动性乙型或丙型肝炎感染
已知的 HIV 感染
需要口服或静脉注射抗生素的活动性感染
任何其他可能导致严重疾病并对处理患者组织的实验室人员构成严重危险的生物制剂感染。例如：狂犬病、结核分枝杆菌、粗球孢子菌
患有目前无法通过治疗控制的可能影响研究完成的其他重大疾病的患者，包括具有临床相关器官功能异常的胃肠道、肝脏、肾脏、呼吸系统、心血管、血液、凝血、代谢或激素疾病，例如：
- 心力衰竭或无代偿性活动性心脏病（=NYHA III 级和 IV 级）
- 严重的冠心病、需要药物治疗的心律失常或未控制的高血压
- 症状性神经毒性（运动或感觉）= 根据不良事件通用术语标准 v3.0 (CTCAE) 的 3 级
- 严重的肺功能障碍
精神残疾、癫痫发作或中枢神经系统疾病，可能会干扰研究者认为给予知情同意或进行充分随访的能力
怀孕或哺乳
对包括赋形剂在内的研究药物（环磷酰胺、GM-CSF、IMA910）过敏

学习计划

本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。

研究是如何设计的？

设计细节

主要用途：治疗
分配：北美
介入模型：单组
屏蔽：没有任何

研究衡量的是什么？

主要结果指标

结果测量	措施说明	大体时间
疾病控制率大体时间：接种 27 周后		接种 27 周后
安全评估大体时间：不断地	安全性评估，特别强调纳入根据预先指定的入组计划入组的前 6 名患者	不断地

次要结果测量

结果测量	措施说明	大体时间
肿瘤缓解率和 SD 率大体时间：27 和 37 周后		27 和 37 周后
直流电阻率大体时间：学习 37 周后		学习 37 周后
反应持续时间大体时间：直到学习结束		直到学习结束
无进展生存期大体时间：直至肿瘤进展或死亡		直至肿瘤进展或死亡
细胞免疫监测大体时间：直到接种疫苗 27 周或研究结束	T 细胞对 IMA910 中包含的肽的反应 T 细胞反应的描述多肽反应者的百分比在多肽响应者中可以检测到响应的 TUMAP 数量其他可能影响 T 细胞反应的免疫细胞群，例如调节性 T 细胞	直到接种疫苗 27 周或研究结束
生物标志物大体时间：疫苗接种前和研究结束	对可能影响疫苗接种成功的血清标志物（如细胞因子）进行疫苗接种前和疫苗接种后分析。	疫苗接种前和研究结束
肿瘤组织分析大体时间：可选（如果可用）	根据数量、类型和质量参数，可以评估：影响免疫反应的肿瘤基因表达分析 IMA910 中包含的 TUMAP 的介绍肿瘤浸润淋巴细胞和其他免疫细胞群存在怀疑对免疫反应有影响的分子在研究治疗的影响下，肿瘤特征的改变涉及编码 IMA910 中包含的 TUMAP 的靶基因的表达和所有上述参数	可选（如果可用）
整体安全大体时间：持续到学习结束		持续到学习结束
咪喹莫特（第二队列）对免疫反应的影响大体时间：直到学习结束	所有有效性和免疫学终点将单独分析第一和第二队列。将针对第 1 和第 2 队列分别分析总体安全性、生物标志物和肿瘤组织分析，并另外对两个队列进行总体分析。	直到学习结束
总生存期大体时间：单位死亡		单位死亡
非细胞免疫监测大体时间：直到接种 27 周	针对 IMA910 中包含的肽及其 MHC/肽复合物的抗体血清水平存在怀疑对免疫反应有影响的分子，例如血清 TGFβ	直到接种 27 周

合作者和调查者

在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。

赞助

Immatics Biotechnologies GmbH

调查人员

研究主任：Andrea Mayer-Mokler、immatics biotechnolgies GmbH

研究记录日期

这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。

研究主要日期

学习开始

2008年6月1日

初级完成 (实际的)

2011年1月1日

研究完成 (实际的)

2013年5月1日

研究注册日期

首次提交

2008年11月4日

首先提交符合 QC 标准的

2008年11月4日

首次发布 (估计)

2008年11月5日

研究记录更新

最后更新发布 (估计)

2013年5月16日

上次提交的符合 QC 标准的更新

2013年5月15日

最后验证