De rol van heem-oxygenase in de pathogenese van hepatocellulair letsel bij chronische hepatitis C-virusinfectie (HCV)

Hepatitis C-virus (HCV) is een enkelstrengs positief RNA-virus dat behoort tot de Flaviviridae-familie. HCV is een belangrijke oorzaak van chronische hepatitis en progressieve leverfibrose die leidt tot cirrose. Momenteel worden de mechanismen die verantwoordelijk zijn voor hepatocellulair letsel niet volledig begrepen. Er wordt verondersteld dat oxidatieve schade een rol speelt bij door HCV geïnduceerde leverziekte, met reactieve zuurstofspecies (ROS), gegenereerd uit met HCV geïnfecteerde hepatocyten en infiltrerende immuuncellen. Aanhoudend terugkerend hepatocellulair letsel leidt tot een wondgenezingsproces waarbij oxidatieve stress, ontstekingsreactie gemedieerd door immuuncellen en/of cytokines, en activering van hepatische stellaatcellen (HSC's) bijdragen aan cascade van fibrogenese. HCV kan perifere mononucleaire bloedcellen (PBMC) van patiënten met een chronische HCV-infectie infecteren. PBMC spelen een sleutelrol bij zowel aangeboren als adaptieve antigeenspecifieke immuniteit en vormen kritische componenten van de immuunrespons. Heme-oxygenase (HO) is het snelheidsbeperkende enzym in de heemkatabole route. Het splitst pro-oxidant heem in equimolaire hoeveelheden koolmonoxide (CO), vrij ijzer en biliverdine, dat snel wordt gemetaboliseerd tot bilirubine door biliverdine-reductase. Het menselijke HO-1-gen bevindt zich op chromosoom 22q12 en een variabel aantal tandemherhalingen polymorfisme (VNTR) werd geïdentificeerd in het proximale promotorgebied. Er wordt gesuggereerd dat deze zeer polymorfe (GT)n-herhalingen de transcriptionele activiteit zouden kunnen veranderen. In de afgelopen jaren is gemeld dat verhoogde HO-enzymatische activiteit - waarschijnlijk door de vorming van bioactieve producten - antioxiderende, cytoprotectieve en neurotransmitteractiviteit bezit en een rol speelt bij ontstekingsremmende functies. DOELSTELLING: DOEL 1.H O-expressie karakteriseren in leverbiopten bij patiënten met chronische hepatitis C in vergelijking met expressie bij patiënten met andere typen hepatitis (vooral bij patiënten met chronische hepatitis C). auto-immuun) en normaal leverweefsel. Om de relatie tussen HO-expressie en hepatitis C-virusconcentratie, infectieduur, niveau van fibrose en ontsteking, ALT, AST-activiteiten, bilirubinespiegels, respons op de standaardbehandeling en een niveau van apoptose te onderzoeken. DOEL 2. HO-expressie karakteriseren in PBMC bij patiënten met chronische hepatitis C vóór, in week 12 en na de standaardbehandeling (PEG-IFN+RBV). HO-expressie in PBMC correleren met virale concentratie in sera en een respons op de standaardbehandeling. DOEL 3. HO-polymorfismen onderzoeken bij patiënten met chronische hepatitis C. DOEL 4. UGT1A1-28-polymorfisme onderzoeken dat verantwoordelijk is voor goedaardige hyperbilirubinemie. Verwacht resultaat: 1. Deze studie zou een relatie tussen de ontwikkeling van leverfibrose en ontsteking en HO-expressie kunnen ophelderen. 2. Dit project kan voor het eerst de relatie aantonen tussen chronische HCV-infectie en regulatie van HO-expressie in PBMC. 3.Dit project zal de vraag beantwoorden of genetische predispositie, lengtepolymorfisme in HO-promoter verantwoordelijk voor zijn lagere transcriptionele activiteit, een risicofactor zou kunnen zijn voor de ontwikkeling van fibrose/cirrose bij patiënten die geïnfecteerd zijn met het hepatitis C-virus. UGT1A1 28 polymorfisme wordt in verband gebracht met een lage prevalentie van ziekten waarbij de oxidatieve stress verhoogd is. We suggereren dat HCV-geïnfecteerde personen mogelijk een lage prevalentie van dit polymorfisme hebben of dat dit polymorfisme mogelijk verband houdt met een lage werkzaamheid van antivirale behandeling bij deze personen.