Rôle de l'hème oxygénase dans la pathogenèse des lésions hépatocellulaires dans l'infection chronique par le virus de l'hépatite C (VHC)

Le virus de l'hépatite C (VHC) est un virus à ARN positif simple brin appartenant à la famille des Flaviviridae. Le VHC est une cause majeure d'hépatite chronique et de fibrose hépatique progressive conduisant à la cirrhose. Actuellement, les mécanismes responsables des lésions hépatocellulaires ne sont pas entièrement compris. On a émis l'hypothèse que les dommages oxydatifs joueraient un rôle dans les maladies du foie induites par le VHC, avec des espèces réactives de l'oxygène (ROS), générées à partir d'hépatocytes infectés par le VHC et infiltrant les cellules immunitaires. La persistance de lésions hépatocellulaires récurrentes conduit à un processus de cicatrisation dans lequel le stress oxydatif, la réponse inflammatoire médiée par les cellules immunitaires et/ou les cytokines et l'activation des cellules étoilées hépatiques (CSH) contribuent à la cascade de fibrogenèse. Le VHC peut infecter les cellules mononucléaires du sang périphérique (PBMC) des patients atteints d'une infection chronique par le VHC . Les PBMC jouent un rôle clé à la fois dans l'immunité innée et adaptative spécifique à l'antigène et constituent des composants essentiels de la réponse immunitaire. L'hème oxygénase (HO) est l'enzyme limitant la vitesse de la voie catabolique de l'hème. Il clive l'hème pro-oxydant en quantités équimolaires de monoxyde de carbone (CO), de fer libre et de biliverdine, qui est rapidement métabolisé en bilirubine par la biliverdine réductase. Le gène HO-1 humain est situé sur le chromosome 22q12 et un nombre variable de répétitions en tandem polymorphisme (VNTR) a été identifié dans la région promotrice proximale. Il est suggéré que ces répétitions hautement polymorphes (GT)n pourraient altérer l'activité transcriptionnelle. Ces dernières années, il a été rapporté que l'activité enzymatique accrue de HO - probablement par sa formation de produits bioactifs - possède une activité antioxydante, cytoprotectrice et neurotransmetteur et joue un rôle dans les fonctions anti-inflammatoires . OBJECTIFS : OBJECTIF 1. Pour caractériser l'expression de HO dans les biopsies hépatiques chez les patients atteints d'hépatite C chronique par rapport à l'expression chez les patients atteints d'autres types d'hépatite (en particulier. auto-immune) et au tissu hépatique normal. Étudier la relation entre l'expression de HO et la concentration du virus de l'hépatite C, la durée de l'infection, le niveau de fibrose et d'inflammation, les activités ALT, AST, les niveaux de bilirubine, la réponse au traitement standard et un niveau d'apoptose. OBJECTIF 2. Caractériser l'expression de HO dans les PBMC chez les patients atteints d'hépatite C chronique avant, à la semaine 12 et après le traitement standard (PEG-IFN+RBV). Corréler l'expression de HO dans les PBMC avec la concentration virale dans les sérums et une réponse au traitement standard.BUT 3. Étudier les polymorphismes de HO chez les patients atteints d'hépatite C chronique. BUT 4. Étudier le polymorphisme UGT1A1 28 qui est responsable de l'hyperbilirubinémie bénigne. Résultats attendus : 1. Cette étude pourrait élucider une relation entre le développement de la fibrose et de l'inflammation du foie et l'expression de HO. 2. Ce projet pourrait, pour la première fois, montrer la relation entre l'infection chronique par le VHC et la régulation de l'expression de HO dans les PBMC. 3.Ce projet répondra à la question de savoir si la prédisposition génétique, le polymorphisme de longueur du promoteur HO responsable de sa plus faible activité transcriptionnelle, pourrait être un facteur de risque de développement de fibrose/cirrhose chez les patients infectés par le virus de l'hépatite C. Le polymorphisme UGT1A1 28 est lié à une faible prévalence de maladies dans lesquelles le stress oxydatif est augmenté. Nous suggérons que les personnes infectées par le VHC pourraient avoir une faible prévalence de ce polymorphisme ou que ce polymorphisme pourrait être lié à une faible efficacité du traitement antiviral chez ces personnes.