Rolle der Hämoxygenase bei der Pathogenese hepatozellulärer Verletzungen bei chronischer Hepatitis-C-Virus (HCV)-Infektion

Das Hepatitis-C-Virus (HCV) ist ein einzelsträngiges positives RNA-Virus, das zur Familie der Flaviviridae gehört. HCV ist eine Hauptursache für chronische Hepatitis und fortschreitende Leberfibrose, die zu Leberzirrhose führt. Derzeit sind die Mechanismen, die für hepatozelluläre Schäden verantwortlich sind, nicht vollständig geklärt. Es wurde angenommen, dass oxidative Schäden eine Rolle bei HCV-induzierten Lebererkrankungen spielen, wobei reaktive Sauerstoffspezies (ROS) aus HCV-infizierten Hepatozyten entstehen und Immunzellen infiltrieren. Das Fortbestehen einer wiederkehrenden hepatozellulären Schädigung führt zu einem Wundheilungsprozess, bei dem oxidativer Stress, durch Immunzellen und/oder Zytokine vermittelte Entzündungsreaktionen und die Aktivierung hepatischer Sternzellen (HSCs) zur Kaskade der Fibrogenese beitragen. HCV kann periphere mononukleäre Blutzellen (PBMC) von Patienten mit chronischer HCV-Infektion infizieren. PBMC spielen sowohl bei der angeborenen als auch bei der adaptiven Antigen-spezifischen Immunität eine Schlüsselrolle und stellen entscheidende Komponenten der Immunantwort dar. Hämoxygenase (HO) ist das geschwindigkeitsbestimmende Enzym im Häm-Katabolismus. Es spaltet prooxidatives Häm in äquimolare Mengen Kohlenmonoxid (CO), freies Eisen und Biliverdin, das durch Biliverdinreduktase schnell zu Bilirubin metabolisiert wird. Das menschliche HO-1-Gen befindet sich auf Chromosom 22q12 und einer variablen Anzahl von Tandemwiederholungen Polymorphismus (VNTR) wurde in der proximalen Promotorregion identifiziert. Es wird vermutet, dass diese hochpolymorphen (GT)n-Wiederholungen die Transkriptionsaktivität verändern könnten. In den letzten Jahren wurde berichtet, dass eine erhöhte enzymatische HO-Aktivität – wahrscheinlich durch die Bildung bioaktiver Produkte – antioxidative, zytoprotektive und neurotransmitterische Aktivität besitzt und eine Rolle bei entzündungshemmenden Funktionen spielt. ZIELE: ZIEL 1. Charakterisierung der HO-Expression in Leberbiopsien bei Patienten mit chronischer Hepatitis C im Vergleich zur Expression bei Patienten mit anderen Hepatitis-Typen (insbesondere. Autoimmunerkrankungen) und zu normalem Lebergewebe. Es sollte der Zusammenhang zwischen der HO-Expression und der Hepatitis-C-Viruskonzentration, der Infektionsdauer, dem Grad der Fibrose und Entzündung, den ALT- und AST-Aktivitäten, den Bilirubinspiegeln, dem Ansprechen auf die Standardbehandlung und dem Grad der Apoptose untersucht werden. ZIEL 2. Charakterisierung der HO-Expression in PBMC bei Patienten mit chronischer Hepatitis C vor, in der 12. Woche und nach der Standardbehandlung (PEG-IFN+RBV). Korrelation der HO-Expression in PBMC mit der Viruskonzentration in Seren und einer Reaktion auf die Standardbehandlung. ZIEL 3. Untersuchung von HO-Polymorphismen bei Patienten mit chronischer Hepatitis C. ZIEL 4. Untersuchung des UGT1A1 28-Polymorphismus, der für gutartige Hyperbilirubinämie verantwortlich ist. Erwartete Ergebnisse: 1. Diese Studie könnte einen Zusammenhang zwischen der Entwicklung von Leberfibrose und -entzündung und der HO-Expression aufklären. 2. Dieses Projekt könnte zum ersten Mal den Zusammenhang zwischen chronischer HCV-Infektion und der Regulierung der HO-Expression in PBMC zeigen. 3. Dieses Projekt wird die Frage beantworten, ob genetische Veranlagung, Längenpolymorphismus im HO-Promotor, der für seine geringere Transkriptionsaktivität verantwortlich ist, ein Risikofaktor für die Entwicklung von Fibrose/Zirrhose bei Patienten sein könnte, die mit dem Hepatitis-C-Virus infiziert sind. Der UGT1A1-28-Polymorphismus ist mit einer geringen Prävalenz von Krankheiten verbunden, bei denen der oxidative Stress erhöht ist. Wir vermuten, dass bei HCV-infizierten Personen die Prävalenz dieses Polymorphismus möglicherweise gering ist oder dass dieser Polymorphismus mit der geringen Wirksamkeit der antiviralen Behandlung bei diesen Personen zusammenhängt.