Papel de la hemooxigenasa en la patogenia de la lesión hepatocelular en la infección crónica por el virus de la hepatitis C (VHC)

El virus de la hepatitis C (VHC) es un virus de ARN positivo monocatenario que pertenece a la familia Flaviviridae. El VHC es una de las principales causas de hepatitis crónica y fibrosis hepática progresiva que conduce a la cirrosis. Actualmente, los mecanismos responsables de la lesión hepatocelular no se conocen por completo. Se ha planteado la hipótesis de que el daño oxidativo desempeña un papel en la enfermedad hepática inducida por el VHC, con especies reactivas de oxígeno (ROS), generadas a partir de hepatocitos infectados por el VHC y células inmunitarias infiltrantes. La persistencia de la lesión hepatocelular recurrente conduce al proceso de cicatrización de heridas en el que el estrés oxidativo, la respuesta inflamatoria mediada por células inmunitarias y/o citocinas y la activación de las células estrelladas hepáticas (HSC) contribuyen a la cascada de fibrogénesis. El VHC puede infectar células mononucleares de sangre periférica (PBMC) de pacientes con infección crónica por VHC. Las PBMC desempeñan funciones clave tanto en la inmunidad específica de antígeno innata como en la adaptativa y constituyen componentes críticos de la respuesta inmunitaria. La hemooxigenasa (HO) es la enzima limitante de la velocidad en la vía catabólica del grupo hemo. Escinde el hemo prooxidante en cantidades equimolares de monóxido de carbono (CO), hierro libre y biliverdina, que se metaboliza rápidamente a bilirrubina por la biliverdina reductasa. polimorfismo (VNTR) fue identificado en la región promotora proximal. Se sugiere que estas repeticiones altamente polimórficas (GT)n podrían alterar la actividad transcripcional. En los últimos años, se ha informado que la actividad enzimática mejorada de HO, probablemente a través de la formación de productos bioactivos, posee actividad antioxidante, citoprotectora y neurotransmisora ​​y desempeña un papel en las funciones antiinflamatorias. OBJETIVOS: OBJETIVO 1. Caracterizar la expresión de HO en biopsias de hígado en pacientes con hepatitis C crónica en comparación con la expresión en pacientes con otros tipos de hepatitis (esp. autoinmune) y al tejido hepático normal. Investigar la relación entre la expresión de HO y la concentración del virus de la hepatitis C, la duración de la infección, el nivel de fibrosis e inflamación, las actividades de ALT y AST, los niveles de bilirrubina, la respuesta al tratamiento estándar y el nivel de apoptosis. OBJETIVO 2. Caracterizar la expresión de HO en PBMC en pacientes con hepatitis C crónica antes, en la semana 12 y después del tratamiento estándar (PEG-IFN+RBV). Correlacionar la expresión de HO en PBMC con la concentración viral en suero y la respuesta al tratamiento estándar. OBJETIVO 3. Investigar los polimorfismos de HO en pacientes con hepatitis C crónica. OBJETIVO 4. Investigar el polimorfismo UGT1A1 28 responsable de la hiperbilirrubinemia benigna. Resultados esperados: 1. Este estudio podría dilucidar una relación entre el desarrollo de fibrosis hepática y la inflamación y la expresión de HO. 2. Este proyecto puede, por primera vez, mostrar la relación entre la infección crónica por VHC y la regulación de la expresión de HO en PBMC. 3. Este proyecto responderá a la pregunta de si la predisposición genética, polimorfismo de longitud en el promotor de HO responsable de su menor actividad transcripcional, podría ser un factor de riesgo para el desarrollo de fibrosis/cirrosis en pacientes infectados con el virus de la hepatitis C. El polimorfismo UGT1A1 28 está relacionado con una baja prevalencia de enfermedades en las que aumenta el estrés oxidativo. Sugerimos que las personas infectadas por el VHC podrían tener una prevalencia baja de este polimorfismo o que este polimorfismo podría estar relacionado con la baja eficacia del tratamiento antiviral en estas personas.