Hemi-oksigenaasin rooli hepatosellulaarisen vaurion patogeneesissä kroonisessa hepatiitti C -viruksen (HCV) infektiossa

C-hepatiittivirus (HCV) on yksijuosteinen positiivinen RNA-virus, joka kuuluu Flaviviridae-heimoon. HCV on kroonisen hepatiitin ja maksakirroosiin johtavan etenevän maksafibroosin tärkein syy. Tällä hetkellä hepatosellulaarisesta vauriosta vastuussa olevia mekanismeja ei täysin ymmärretä. Oksidatiivisen vaurion on oletettu vaikuttavan HCV:n aiheuttamaan maksasairauteen, jossa reaktiiviset happilajit (ROS) muodostuvat HCV-infektoituneista hepatosyyteistä ja tunkeutuvista immuunisoluista. Toistuvan hepatosellulaarisen vaurion jatkuminen johtaa haavan paranemisprosessiin, jossa oksidatiivinen stressi, immuunisolujen ja/tai sytokiinien välittämä tulehdusvaste ja maksan tähtisolujen (HSC:t) aktivaatio myötävaikuttavat fibrogeneesin kaskadiin. HCV voi infektoida kroonista HCV-infektiota sairastavien potilaiden perifeerisen veren mononukleaarisoluja (PBMC). PBMC:llä on keskeinen rooli sekä synnynnäisessä että adaptiivisessa antigeenispesifisessä immuniteetissa ja ne ovat immuunivasteen kriittisiä komponentteja. Hemioksigenaasi (HO) on nopeutta rajoittava entsyymi hemin katabolisessa reitissä. Se pilkkoo prooksidanttiheemin ekvimolaariseksi määräksi hiilimonoksidia (CO), vapaata rautaa ja biliverdiiniä, joka metaboloituu nopeasti bilirubiiniksi biliverdiinireduktaasin vaikutuksesta. Ihmisen HO-1-geeni sijaitsee kromosomissa 22q12 ja vaihteleva määrä tandemtoistoja polymorfismi (VNTR) tunnistettiin proksimaalisella promoottorialueella. On ehdotettu, että nämä erittäin polymorfiset (GT)n-toistot voisivat muuttaa transkription aktiivisuutta. Viime vuosina on raportoitu lisääntyneen HO-entsymaattisen aktiivisuuden - luultavasti sen bioaktiivisten tuotteiden muodostumisen kautta - omaavan antioksidantti-, sytoprotektiivista ja hermovälittäjäaktiivisuutta ja olevan osa anti-inflammatorisia toimintoja. TAVOITTEET: TAVOITE 1. Luonnehtia HO:n ilmentymistä maksabiopsioissa potilailla, joilla on krooninen hepatiitti C, verrattuna ilmentymiseen potilailla, joilla on muun tyyppinen hepatiitti (esim. autoimmuuni) ja normaaliin maksakudokseen. HO:n ilmentymisen ja hepatiitti C -viruksen pitoisuuden, infektion keston, fibroosin ja tulehduksen tason, ALT-, AST-aktiivisuuksien, bilirubiinitasojen, vasteen standardihoitoon ja apoptoosin tason välisen suhteen tutkimiseksi. TAVOITE 2. Karakterisoida HO-ilmentymistä PBMC:ssä potilailla, joilla on krooninen hepatiitti C ennen standardihoitoa (PEG-IFN+RBV), viikolla 12 ja sen jälkeen. Korreloida HO-ilmentymistä PBMC:ssä seerumin viruspitoisuuksiin ja vasteeseen standardihoitoon. TAVOITE 3. Tutkia HO-polymorfismeja potilailla, joilla on krooninen hepatiitti C. TAVOITE 4. Tutkia UGT1A1 28 -polymorfismia, joka on vastuussa hyvänlaatuisesta hyperbilirubinemiasta. Odotetut tulokset: 1. Tämä tutkimus voisi selvittää maksafibroosin kehittymisen ja tulehduksen sekä HO-ekspression välisen suhteen. 2. Tämä projekti saattaa ensimmäistä kertaa osoittaa kroonisen HCV-infektion ja HO-ilmentymisen säätelyn välisen suhteen PBMC:ssä. 3. Tämä projekti vastaa kysymykseen, voisiko geneettinen alttius, pituuspolymorfismi HO-promoottorissa, joka on vastuussa sen alhaisemmasta transkriptionaalisesta aktiivisuudesta, olla riskitekijä fibroosin/kirroosin kehittymiselle potilailla, joilla on C-hepatiittivirustartunta. UGT1A1 28 -polymorfismi liittyy sellaisten sairauksien vähäiseen esiintyvuuteen, joissa oksidatiivinen stressi on lisääntynyt. Ehdotamme, että HCV-tartunnan saaneilla henkilöillä saattaa olla alhainen tämän polymorfismin esiintyvyys tai tämä polymorfismi saattaa liittyä antiviraalisen hoidon alhaiseen tehokkuuteen näillä henkilöillä.