Papel da Heme Oxigenase na Patogênese da Lesão Hepatocelular na Infecção Crônica pelo Vírus da Hepatite C (HCV)

O vírus da hepatite C (HCV) é um vírus de RNA positivo de fita simples pertencente à família Flaviviridae. O HCV é uma das principais causas de hepatite crônica e fibrose hepática progressiva levando à cirrose. Atualmente, os mecanismos responsáveis ​​pela lesão hepatocelular não são totalmente compreendidos. Supõe-se que o dano oxidativo desempenhe um papel na doença hepática induzida pelo HCV, com espécies reativas de oxigênio (ROS), geradas a partir de hepatócitos infectados pelo HCV e infiltrando células imunes. A persistência da lesão hepatocelular recorrente leva ao processo de cicatrização de feridas em que o estresse oxidativo, a resposta inflamatória mediada por células imunes e/ou citocinas e a ativação de células estreladas hepáticas (HSCs) contribuem para a cascata de fibrogênese. O HCV pode infectar células mononucleares do sangue periférico (PBMC) de pacientes com infecção crônica pelo HCV. As PBMC desempenham papéis fundamentais tanto na imunidade específica do antígeno inata quanto na adaptativa e constituem componentes críticos da resposta imune. A heme oxigenase (HO) é a enzima limitante da velocidade na via heme catabólica. Ele cliva heme pró-oxidante em quantidades equimolares de monóxido de carbono (CO), ferro livre e biliverdina, que é rapidamente metabolizado em bilirrubina pela biliverdina redutase. O gene humano HO-1 está localizado no cromossomo 22q12 e um número variável de repetições em tandem polimorfismo (VNTR) foi identificado na região proximal do promotor. Sugere-se que essas repetições (GT)n altamente polimórficas possam alterar a atividade transcricional. Nos últimos anos, o aumento da atividade enzimática do HO foi relatado - provavelmente através da formação de produtos bioativos - possuindo atividade antioxidante, citoprotetora e neurotransmissora e desempenhando um papel nas funções anti-inflamatórias. OBJETIVOS: OBJETIVO 1. Caracterizar a expressão de HO em biópsias hepáticas em pacientes com hepatite C crônica comparando com a expressão em pacientes com outros tipos de hepatite (esp. autoimune) e ao tecido hepático normal. Investigar a relação entre a expressão de HO e a concentração do vírus da hepatite C, duração da infecção, nível de fibrose e inflamação, atividades de ALT, AST, níveis de bilirrubina, resposta ao tratamento padrão e nível de apoptose. OBJETIVO 2. Caracterizar a expressão de HO em PBMC em pacientes com hepatite C crônica antes, na semana 12 e após o tratamento padrão (PEG-IFN+RBV). Correlacionar a expressão de HO em PBMC com a concentração viral no soro e a resposta ao tratamento padrão. OBJETIVO 3. Investigar os polimorfismos de HO em pacientes com hepatite C crônica. OBJETIVO 4. Investigar o polimorfismo UGT1A1 28 responsável pela hiperbilirrubinemia benigna. Resultados esperados: 1. Este estudo poderia elucidar uma relação entre o desenvolvimento de fibrose hepática e inflamação e expressão de HO. 2. Este projeto pode, pela primeira vez, mostrar a relação entre a infecção crônica pelo VHC e a regulação da expressão de HO em PBMC. 3.Este projeto responderá à questão se a predisposição genética, polimorfismo de comprimento no promotor HO responsável por sua menor atividade transcricional, poderia ser um fator de risco para o desenvolvimento de fibrose/cirrose em pacientes infectados pelo vírus da hepatite C. O polimorfismo UGT1A1 28 está relacionado com a baixa prevalência de doenças nas quais o estresse oxidativo está aumentado. Sugerimos que pessoas infectadas pelo HCV podem ter baixa prevalência desse polimorfismo ou esse polimorfismo pode estar relacionado à baixa eficácia do tratamento antiviral nessas pessoas.