Heme-oxygenases rolle i patogenesen af ​​hepatocellulær skade ved kronisk hepatitis C-virus (HCV) infektion

Hepatitis C-virus (HCV) er et enkeltstrenget positivt RNA-virus, der tilhører Flaviviridae-familien. HCV er en væsentlig årsag til kronisk hepatitis og progressiv leverfibrose, der fører til cirrhose. I øjeblikket er de mekanismer, der er ansvarlige for hepatocellulær skade, ikke fuldt ud forstået. Oxidativ skade er blevet antaget at spille en rolle i HCV-induceret leversygdom, med reaktive oxygenarter (ROS), genereret fra HCV-inficerede hepatocytter og infiltrerende immunceller. Vedvarende tilbagevendende hepatocellulær skade fører til sårhelingsproces, hvor oxidativ stress, inflammatorisk respons medieret af immunceller og/eller cytokiner og aktivering af hepatiske stellatceller (HSC'er) bidrager til kaskade af fibrogenese. HCV kan inficere perifere mononukleære blodceller (PBMC) hos patienter med kronisk HCV-infektion. PBMC spiller nøgleroller både i medfødt og adaptiv antigen-specifik immunitet, og de udgør kritiske komponenter i immunresponset. Hemoxygenase (HO) er det hastighedsbegrænsende enzym i hæm kataboliske vej. Det spalter pro-oxidant hæm til ækvimolære mængder af carbonmonoxid (CO), frit jern og biliverdin, som hurtigt metaboliseres til bilirubin af biliverdin reduktase. Det humane HO-1-gen er placeret ved kromosom 22q12 og et variabelt antal tandem-gentagelser polymorfi (VNTR) blev identificeret i den proksimale promotorregion. Det foreslås, at disse stærkt polymorfe (GT)n-gentagelser kunne ændre den transkriptionelle aktivitet. I de senere år er det blevet rapporteret, at øget HO-enzymatisk aktivitet - sandsynligvis gennem dannelsen af ​​bioaktive produkter - har antioxidant-, cytobeskyttende og neurotransmitteraktivitet og spiller en rolle i anti-inflammatoriske funktioner. MÅL: MÅL 1. At karakterisere HO-ekspression i leverbiopsier hos patienter med kronisk hepatitis C sammenlignet med ekspression hos patienter med andre typer hepatitis (f.eks. autoimmun) og til normalt levervæv. At undersøge sammenhængen mellem HO-ekspression og hepatitis C-viruskoncentration, infektionsvarighed, niveau af fibrose og inflammation, ALT, AST aktiviteter, bilirubinniveauer, respons på standardbehandlingen og et niveau af apoptose. MÅL 2. At karakterisere HO-ekspression i PBMC hos patienter med kronisk hepatitis C før, i uge 12 og efter standardbehandlingen (PEG-IFN+RBV). At korrelere HO-ekspression i PBMC med viral koncentration i sera og et respons på standardbehandlingen. FORMÅL 3. At undersøge HO-polymorfismer hos patienter med kronisk hepatitis C. MÅL 4. At undersøge UGT1A1 28-polymorfi, som er ansvarlig for godartet hyperbilirubinæmi. Forventede resultater: 1. Denne undersøgelse kunne belyse en sammenhæng mellem udvikling af leverfibrose og inflammation og HO-ekspression. 2. Dette projekt kan for første gang vise sammenhængen mellem kronisk HCV-infektion og regulering af HO-ekspression i PBMC. 3. Dette projekt vil besvare spørgsmålet om genetisk disposition, længde polymorfi i HO-promotor ansvarlig for dens lavere transkriptionelle aktivitet, kunne være en risikofaktor for fibrose/cirrhose udvikling hos patienter inficeret med hepatitis C virus. UGT1A1 28 polymorfi er forbundet med lav forekomst af sygdomme, hvor det oxidative stress øges. Vi foreslår, at HCV-inficerede personer kan have lav forekomst af denne polymorfi, eller denne polymorfi kan være forbundet med lav effekt af antiviral behandling hos disse personer.