Role hemoxygenázy v patogenezi hepatocelulárního poškození u chronické infekce virem hepatitidy C (HCV)

Virus hepatitidy C (HCV) je jednovláknový pozitivní RNA virus patřící do čeledi Flaviviridae. HCV je hlavní příčinou chronické hepatitidy a progresivní jaterní fibrózy vedoucí k cirhóze. V současné době nejsou mechanismy odpovědné za hepatocelulární poškození zcela pochopeny. Předpokládá se, že oxidační poškození hraje roli při onemocnění jater vyvolaném HCV s reaktivními formami kyslíku (ROS), generovanými z HCV infikovaných hepatocytů a infiltrujících imunitních buněk. Přetrvávání recidivujícího hepatocelulárního poškození vede k procesu hojení ran, ve kterém oxidativní stres, zánětlivá reakce zprostředkovaná imunitními buňkami a/nebo cytokiny a aktivace hepatických hvězdicových buněk (HSC) přispívají ke kaskádě fibrogeneze. HCV může infikovat mononukleární buňky periferní krve (PBMC) pacientů s chronickou infekcí HCV. PBMC hrají klíčovou roli ve vrozené i adaptivní antigen-specifické imunitě a tvoří kritické složky imunitní odpovědi. Hemoxygenáza (HO) je enzym omezující rychlost v katabolické dráze hemu. Štěpí prooxidační hem na ekvimolární množství oxidu uhelnatého (CO), volného železa a biliverdinu, který je rychle metabolizován na bilirubin biliverdin reduktázou. Lidský gen HO-1 je umístěn na chromozomu 22q12 a různém počtu tandemových repetic polymorfismus (VNTR) byl identifikován v proximální promotorové oblasti. Předpokládá se, že tyto vysoce polymorfní (GT)n repetice by mohly změnit transkripční aktivitu. V posledních letech se uvádí, že zvýšená enzymatická aktivita H202 - pravděpodobně díky tvorbě bioaktivních produktů - má antioxidační, cytoprotektivní a neurotransmiterovou aktivitu a hraje roli v protizánětlivých funkcích. CÍLE: CÍL 1. Charakterizovat expresi HO v jaterních biopsiích u pacientů s chronickou hepatitidou C ve srovnání s expresí u pacientů s jinými typy hepatitidy (zejm. autoimunitní) a do normální jaterní tkáně. Prozkoumat vztah mezi expresí HO a koncentrací viru hepatitidy C, trváním infekce, úrovní fibrózy a zánětu, aktivitami ALT, AST, hladinami bilirubinu, odpovědí na standardní léčbu a úrovní apoptózy. CÍL 2. Charakterizovat expresi HO v PBMC u pacientů s chronickou hepatitidou C před, ve 12. týdnu a po standardní léčbě (PEG-IFN+RBV). Korelovat expresi HO v PBMC s virovou koncentrací v séru a odpovědí na standardní léčbu. CÍL 3. Zkoumat polymorfismy HO u pacientů s chronickou hepatitidou C. CÍL 4. Zkoumat polymorfismus UGT1A1 28, který je zodpovědný za benigní hyperbilirubinémii. Očekávané výsledky: 1. Tato studie by mohla objasnit vztah mezi rozvojem jaterní fibrózy a zánětem a expresí HO. 2. Tento projekt může poprvé ukázat vztah mezi chronickou HCV infekcí a regulací exprese HO v PBMC. 3. Tento projekt odpoví na otázku, zda genetická predispozice, délkový polymorfismus v promotoru HO odpovědný za jeho nižší transkripční aktivitu, může být rizikovým faktorem pro rozvoj fibrózy/cirhózy u pacientů infikovaných virem hepatitidy C. Polymorfismus UGT1A1 28 souvisí s nízkou prevalencí onemocnění, u kterých je zvýšený oxidační stres. Domníváme se, že osoby infikované HCV mohou mít nízkou prevalenci tohoto polymorfismu nebo tento polymorfismus může souviset s nízkou účinností antivirové léčby u těchto osob.